[发明专利]从血浆制备富含IgG的组合物的方法

说明书

本发明提供制备IVIG产物的改进方法。这些方法具有各种优点，例如纯化期间IgG的损失减少和最终产品的品质得到改进。在其它方面，本发明提供适于静脉内、皮下和/或肌肉内施用的水性和药物组合物。在其它实施方案中，本发明提供治疗疾病或病状的方法，其包括施用本文提供的IgG组合物。

本申请是申请日为2010年5月27日、申请号为201080067929.6(国际申请号为PCT/US2010/036470)、名称为“从血浆制备富含IgG的组合物的方法”的发明专利申请的分案申请。

发明背景

在1952年，源自人血浆的免疫球蛋白产品首次用于治疗免疫缺陷。最初，所选方法为肌肉内或皮下施用免疫球蛋白同种型G(IgG)。然而，为注射有效治疗各种疾病所需要的大量IgG，人们研发出具有较低浓度IgG(50mg/mL)的静脉内施用产品。静脉内免疫球蛋白(IVIG)通常含有源自多于一千个血液供体的血浆的混合免疫球蛋白G(IgG)免疫球蛋白。IVIG通常含有超过95％的具有完整Fc依赖性作用功能的未修饰IgG和仅痕量的免疫球蛋白A(IgA)或免疫球蛋白M(IgM)，其为无菌的纯化IgG产物且主要用于治疗以下三大类医学病状：(1)免疫缺陷，例如X-连锁丙种球蛋白缺乏血症、低丙种球蛋白血症(原发性免疫缺陷)、和特征为低抗体水平的获得性免疫低下病状(继发性免疫缺陷)；(2)炎症性和自身免疫病；和(3)急性感染。

具体来说，许多患有原发性免疫缺陷病症的患者缺乏抵抗感染所需的抗体。在某些情形下，所述缺陷通常可通过通常经由静脉内施用输注纯化的IgG(即IVIG疗法)来弥补。若干种原发性免疫缺陷病症通常以所述方式来治疗，包括X-连锁丙种球蛋白缺乏血症(XLA)、普通可变性免疫缺陷(CVID)、高IgM综合症(HIM)、重症联合免疫缺陷(SCID)和某些IgG亚类缺陷(Blaese和Winkelstein,J.PatientFamily Handbook for PrimaryImmunodeficiency Diseases.Towson,MD:Immune Deficiency Foundation；2007)。

尽管IVIG治疗可极为有效地管控原发性免疫缺陷病症，但此疗法仅临时性替代体内未产生的抗体，而不能治愈疾病。因此，依赖IVIG疗法的患者需要反复给药，通常大约每月一次，至死方休。此需要对连续生产IVIG组合物产生巨大需求。然而，与通过体外表达重组DNA载体所产生的其它生物制品不同，IVIG是从人血液和献血浆分级分离得到。因此，IVIG产品不能通过简单地扩大生产规模来增加。而且可商购IVIG的数量受到血液和献血浆的可资供应量的限制。

若干个因素促进对IVIG的需求，包括对IVIG治疗的认可、对IVIG疗法可有效作用的其它适应症的确定、和患者诊断和IVIG处方的增加。值得注意的是，自1990年以来全球对IVIG的需求已增长四倍以上，而且目前仍以每年约7％至10％的速率继续增加(Robert P.,Pharmaceutical Policy and Law,11(2009)359-367)。举例来说，澳大利亚国家血液管理局报导，澳大利亚在2008-2009财年对IVIG的需求增加10.6％(National Blood AuthorityAustralia Annual Report 2008-2009)。

部分由于全球需求的增加和免疫球蛋白产品可资供应量的波动，若干个国家(包括澳大利亚和英国)已开始实施需求管理程序，从而在产品短缺期间保护所述产品对需求最高的患者的供应。

在2007年已报导，对两千六百五十万升血浆进行分级分离，产生75.2吨IVIG，平均产率为2.8克/升(Robert P.，如前所述)。据同一报导评估，预期全球的IVIG产率到2012年将上升至约3.43克/升。然而，由于全球对IVIG的需求持续增长(预期从现在起至2015年每年增长约7％至13％)，因此需要进一步提高IVIG总体产率来满足全球需求。