[发明专利]7‑环己基甲基‑5‑(2’‑氨基)苯基白杨素及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素及其制备方法和应用，特别涉及7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素及其与10-羟基喜树碱组成的药物组合物在制备治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌的药物中的应用。

背景技术

癌症是威胁人类健康的主要疾病之一。据世界卫生组织报道，在2008年癌症已导致760万人死亡(约占所有死亡人数的13％)，并且该死亡人数将会持续上升，预计到2030年将超过1310万。而且，大多数癌症死亡是由肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌造成。目前用于癌症治疗的手段主要有三种，即手术、放疗和化疗，其中又以化疗为主。然而，现有的能治愈癌症的化疗药物则少之又少，且会因为溶解度差、毒副作用强、细胞耐药性等问题而制约它本身的应用。因此，研制新型的高效低毒化疗药物，则成为癌症治疗的聚焦点。另外，则是探求具有协同效应的化疗药物进行联合用药，以求达到减毒增效的作用。

白杨素(chrysin,5,7-二羟基黄酮)是一种广泛分布的天然黄酮，主要存在于紫葳科植物木蝴蝶的种子、茎皮，松科植物山白松的心木，芒松的心木等，且具有抗癌、降血脂、防心脑血管疾病、抗菌、消炎等多种活性。但它的活性不是很强，且结构相对简单，常被改造以提高其抗癌药物。

10-羟基喜树碱是喜树碱的第10位碳原子的氢被羟基取代，是从喜树中提取的另一种生物碱。它是一种细胞周期特异性药物，主要通过作用于拓扑异构酶I来抑制DNA复制，从而抑制细胞增殖。该药的抗癌谱广，与其它抗肿瘤药物无交叉耐药性，对肝癌、胃癌等多种恶性肿瘤具有显著疗效，在肿瘤的化疗方案中得到广泛的应用。但是，该药在水中几乎不溶解，而且服用过程中往往会产生一些毒副作用，例如恶心、呕吐、白细胞下降、脱发等症状。为了弥补这些缺陷，则可利用其他与其具有协同效应的低毒药物进行联合用药，从而使得它在达到同一药效时所用的浓度降低来减缓因它而产生的副反应。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的白杨素基化合物(7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素)，该化合物可单独使用作为抗肿瘤药物，也可以与10-羟基喜树碱共同作用作为高活性的抗肿瘤药物组合物。尤其当7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素与10-羟基喜树碱组合物作为抗肿瘤药物时，可以在达到相同药效的基础上降低10-羟基喜树碱的施药量，进而解决10-羟基喜树碱在作为抗肿瘤药物使用时毒副作用大的技术问题。

7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素，具有式I所示的结构：

本发明的另一目的是提供上述7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素的制备方法。

一种7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素的制备方法，包括下述步骤：碱性条件下，使白杨素依次与溴甲基环己烷和1-氟-2-硝基苯反应，得7-环己基甲基-5-(2’-硝基)苯基白杨素；还原性条件下，使7-环己基甲基-5-(2’-硝基)苯基白杨素中硝基还原为氨基，得7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素。

本发明一个优选的制备7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素的方法，包括下述步骤：

①将白杨素、溴甲基环己烷和无水碳酸钾按照摩尔比1:1.5:1溶于N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，75℃下反应完全；加入与白杨素摩尔比为1:2:2的1-氟-2-硝基苯和无水碳酸钾，80℃反应完全、沉淀、过滤、干燥，得到7-环己基甲基-5-(2’-硝基)苯基白杨素。

②将冰乙酸与浓盐酸以体积比3:1混匀后，按照摩尔比4:1加入SnCl₂.2H₂O和7-环己基甲基-5-(2’-硝基)苯基白杨素，80℃下反应完全，沉淀、过滤、洗涤、干燥，得到7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素。

上述技术方案中，特别地，所述步骤①为：将白杨素、溴甲基环己烷和无水碳酸钾按照摩尔比1:1.5:1相继加入于N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，75℃下反应；TLC检测反应完全后，相继加入与白杨素摩尔比为1:2:2的1-氟-2-硝基苯和无水碳酸钾，80℃反应；TLC检测反应完全后，倒入粗冰中，沉淀，过滤，干燥。