[发明专利]一种Ivacaftor的新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种Ivacaftor的新晶型D及其制备方法，属于医药化工技术领域。

背景介绍

Ivacaftor于2012年1月31日FDA批准上市，用于治疗囊性纤维化(cystic fibrosis,CF)，是由Vertex Pharmaceuticals公司开发的，商品名Kalydeco。囊性纤维化是一种遗传疾病，主要以慢性梗阻性肺部病变、胰腺外分泌功能不足和汗液电解质异常升高为主要特征。囊性纤维化是白人中最常见的影响生存寿命的遗传性疾病，是由囊性纤维化跨膜传导调节因子(cystic firbrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)的突变产生，CFTR的缺陷在此病的发生过程中起到了很大的作用，而ivacaftor则正是通过提高CFTR的作用来达到治疗目的的，这种口服药可以增加细胞表面CFTR通道的开放时间，体外实验证明，ivacaftor可以提高G551D—CFTR蛋白的氯离子转运活性，从而在源头上阻断CF的发病。Ivacaftor的结构式如下：

物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效。因此，研究和掌握药物多晶型及其性质，有助于保证药物的物化稳定性，提高药物的生物利用度、增进疗效。

Vertex Pharmaceuticals公司发表的专利WO2007079139最早公开了Ivacaftor的两种晶型：通过熔融结晶得到晶型A和通过溶媒结晶得到晶型B，制备晶型A需要高温熔融，能耗高，制备晶型B总的时间长，效率低。随后的专利WO2009038683公开了Ivacaftor的多种结晶化合物，包括Ivacaftor的盐、溶剂合物、共结晶和水合物，共计16种晶型。WO2011116397公开了Ivacaftor的晶型C，通过溶媒结晶得到，同样有制备周期长的缺点。WO2013158121对Ivacaftor的盐、溶剂合物、共结晶和水合物晶型进行进一步研究，公开了共计19种新晶型。

本发明人在实验研究过程中，发现Ivacaftor还存在另外的新晶型，不同于现有公开的晶型，本发明命名为Ivacaftor晶型D，为Ivacaftor的应用提供了更多的选择。本发明还提供Ivacaftor新晶型D的结晶方法，该方法工艺简单、产品收率高，且得到纯度高、稳定性好的晶体。

发明内容

本发明的目的是提供一种Ivacaftor新晶型D及其制备方法，该晶型纯度高、稳定性好，该制备方法工艺简单、产品收率高、环境友好。

本发明所述的Ivacaftor的新晶型D粉末X-射线衍射图以2θ角表示在4.082±0.2°、6.135±0.2°、7.563±0.2°、8.374±0.2°、9.184±0.2°、11.705±0.2°、12.306±0.2°、17.858±0.2°、18.759±0.2°、20.92±0.2°处具有特征峰。

本发明所述的Ivacaftor的新晶型D的粉末X-射线衍射图中，2θ角在4.082±0.2°处的峰强比为100％，2θ角在7.563±0.2°处的峰强比不低于28％，2θ角在8.374±0.2°处峰强比不低于20％，2θ角在11.705±0.2°处峰强比不低于20％，2θ角在12.306±0.2°处峰强比不低于21％，2θ角在17.858±0.2°处峰强比不低于25％。

本发明所述的Ivacaftor新晶型D其红外吸收光谱在3332cm-1、3113cm-1、2954cm-1、1649cm-1、1526cm-1、1475cm-1、1400cm-1、1286cm-1、1191cm-1、766cm-1处具有特征吸收。

本发明所述的Ivacaftor新晶型D用DSC表征，其熔点为288.85℃和311.54℃。

本发明所述的Ivacaftor新晶型D通过TGA所测定的，晶型在90-150℃之间有1.28％的损失，提供～0.28eq的水。

上述Ivacaftor的新晶型D是通过以下步骤实现的：

将Ivacaftor分散于结晶溶剂中，加热使固体溶解，缓慢冷却析晶，过滤，干燥，即得Ivacaftor的结晶。