[发明专利]一种依折麦布中间体酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体为制备依折麦布中间体酮的方法的改进。

背景技术

依折麦布是一种新型的胆固醇吸收抑制剂，由默克(Merck)公司和先灵葆雅(Schering-Plough)公司共同研制开发，2002年10月被美国食品和药品管理局FDA批准，2002年11月在德国首次上市，同期在美国、英国、瑞典等地上市，2007年8月在我国上市，商品名称为益适纯。

依折麦布作用机制是通过抑制肠道内饮食和胆汁中胆固醇的吸收起到降血脂的作用，并且不会影响甘油三酯和脂溶性维生素的吸收，对于不能耐受中高量他汀类药物的患者或他汀类药物不耐受患者，依折麦布能够与他汀类、贝特类、烟酸类药物联合应用，是治疗高胆固醇的很好的新选择。

自上市以来，依折麦布受到了人们的广泛关注，销量惊人，据调查报告显示，2007年依折麦布销售收入达12亿美元，占先灵葆雅公司总收入的三分之一，2010年全球销售额为23亿美元，可以看出，依折麦布在降血脂药物市场上占有重要的地位。

专利CN103965089、CN10337390、CN102285932中提到的依折麦布的合成方法中，中间体(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成是由戊二酸酐、氟苯为原料，先合成对氟苯甲酰丁酸，再与手性辅基(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮反应得到。文献中提及的手性辅基(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮均为市售，价格较高，大大提高了生产成本。同时，在合成手性辅基(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮和依折麦布中间体(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮时后处理要经过有机溶剂萃取、有机层水洗、有机层饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、减压脱溶等一系列步骤，操作比较繁琐，且使用大量有机溶剂提高生产成本，若无妥善回收，会对环境造成污染。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种由L-苯甘氨酸为原料，先制备手性辅基(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮，再制备中间体(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法。该方法采用廉价易得的原料，制备成本低，收率高，同时操作简单，容易实现工业化。

本发明的一种依折麦布中间体酮的制备方法，以L-苯甘氨酸为原料制备(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮，将(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮与对氟苯甲酰丁酸反应得到依折麦布中间体酮(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮。

上述的依折麦布中间体酮的制备方法，以L-苯甘氨酸为原料制备 (S)-4-苯基-2-噁唑烷酮，具体包括：

步骤1：搅拌条件下，将L-苯甘氨酸加入四氢呋喃，加入还原剂、路易斯酸进行还原反应，L-苯甘氨酸、还原剂、路易斯酸的摩尔比为1：2：3.8；反应后，采用甲醇淬灭反应，除去甲醇后加入氢氧化钠水溶液，萃取、干燥、减压脱溶得到(S)-2-苯甘氨醇（式II所示）；

步骤2：将(S)-2-苯甘氨醇溶解于碳酸二乙酯中，搅拌下加入碱，130℃反应，其中，(S)-2-苯甘氨醇、碳酸二乙酯、碱的摩尔比为1：3：0.15，反应结束，将体系降至室温；再加入乙酸乙酯，搅拌并加热回流，趁热过滤，滤液降至室温，析出固体抽滤得到(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮（式III所示）。

上述的依折麦布中间体酮的制备方法，(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮与对氟苯甲酰丁酸反应具体为：步骤3：将对氟苯甲酰丁酸溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入有机碱与特戊酰氯，然后加入步骤2得到的(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮，再次加入有机碱，其中，对氟苯甲酰丁酸、有机碱、特戊酰氯、(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮、再次加入有机碱的摩尔比为1：1.33：1.33：1：1，反应完成后，将体系倾入冰水中，搅拌至固体析出，抽滤，得到(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮（式I所示）。

上述的依折麦布中间体酮的制备方法，步骤1所述的还原剂为硼氢化钠、氢化铝锂。

上述的依折麦布中间体酮的制备方法，步骤1中所述的路易斯酸为碘、三氟化硼乙醚、无水三氯化铝、无水氯化亚铜或无水氯化锌。

上述的依折麦布中间体酮的制备方法，步骤1中，还原反应的温度为0℃-66℃。

上述的依折麦布中间体酮的制备方法，步骤1中，后处理萃取使用的有机溶剂为氯仿、乙酸乙酯或二氯甲烷。