[发明专利]多功能聚谷氨酸盐药物载体

说明书

本申请是2008年04月08日提交的发明名称为“多功能聚谷氨酸盐药物载体”的第200880011561.4号中国发明专利申请的分案申请。

本申请要求于2007年4月10日提交的、标题为“MULTI-FUNCTIONAL DRUG CARRIERS(多功能药物载体)”的第60/911,024号美国临时申请的优先权，该美国临时申请在此通过引用以其整体并入。

发明背景

      发明领域      

本发明一般地涉及带有侧基官能团的生物相容的水溶性聚合物及制备它们的方法，并且具体地涉及用于多种药物、生物分子和显像剂的递送应用的聚谷氨酸盐偶联物(polyglutamate conjugate)。

      相关技术描述      

多种系统已被用于递送药物、生物分子和显像剂。例如，这样的系统包括胶囊、脂质体、微粒、纳米颗粒和聚合物。

已经表征并研究了多种基于聚酯的可生物降解的系统。对于药物递送应用的设计和性能，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸及它们的共聚物聚乳酸-共-乙醇酸共聚物(PLGA)是被表征最充分的某些生物材料。参见Uhrich,K.E.；Cannizzaro,S.M.；Langer,R.S.and Shakeshelf,K.M.“Polymeric Systems for Controlled Drug Release(用于控制药物释放的聚合物系统),”Chem.Rev.1999,99,3181-3198和Panyam J,Labhasetwar V.“Biodegradable nanoparticles for drug and gene delivery to cells and tissue(用于将药物和基因递送至细胞和组织的可生物降解的纳米颗粒),”Adv.Drug.Deliv.Rev.2003,55,329-47。此外，甲基丙烯酸-2-羟丙酯(HPMA)已被广泛用于制造用于药物递送应用的聚合物。还已研究了基于聚原酸酯的可生物降解的系统。参见Heller,J.；Barr,J.；Ng,S.Y.；Abdellauoi,K.S.and Gurny,R.“Poly(ortho esters):synthesis,characterization,properties and uses(聚原酸酯：合成、表征、性质和用途).”Adv.Drug Del.Rev.2002,54,1015-1039。还已研究了聚酸酐系统。这样的聚酸酐通常是生物相容的并且可在体内降解为相对无毒的化合物，该无毒的化合物作为代谢物从身体中被排泄。参见Kumar,N.；Langer,R.S.and Domb,A.J.“Polyanhydrides:an overview(聚酸酐：综述),”Adv.Drug Del.Rev.2002,54,889-91。

基于氨基酸的聚合物也被视为新生物材料的潜在来源。已研究了具有良好生物相容性的聚氨基酸来递送低分子量化合物。相对少量的聚谷氨酸和共聚物已被确定为用于药物递送的候选材料。参见Bourke,S.L.and Kohn,J.“Polymers derived from the amino acid L-tyrosine:polycarbonates,polyarylates and copolymers with poly(ethylene glycol)(源自氨基酸L-酪氨酸的聚合物：聚碳酸酯、多芳基化合物及与聚乙二醇的共聚物).”Adv.Drug Del.Rev.,2003,55,447-466。

被给药的疏水抗癌药和药用蛋白质(therapeutic protein)以及多肽通常遭受差的生物利用度。这种差的生物利用度可能是由于疏水药物与水溶液的双相溶液的不相容性和/或这些分子通过酶降解从血液循环中被快速除去。用于增加被给药的蛋白及其它小分子药剂的功效的一种技术涉及使被给药的药剂与诸如聚乙二醇(“PEG”)分子的聚合物偶联，所述聚合物能够保护被给药的药剂不受体内酶降解的影响。这种“PEG化”通常改善循环时间并因此改善被给药的药剂的生物利用度。

然而，PEG在某些方面具有缺陷。例如，因为PEG是直链聚合物，所以相较于支链聚合物，由PEG提供的位阻保护作用是有限的。PEG的另一缺陷在于，其通常易于在其两端衍生。这限制了能够与PEG偶联的其它功能分子(例如有助于将蛋白或药物递送至特定组织的功能分子)的数量。