[发明专利]阿伐那非的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及小分子化学药物制备领域，更特别涉及一种阿伐那非的合成方法。

背景技术

阿伐那非(avanafil)是由日本田边三菱制药株式会社授权美国Vivus公司开发的用于治疗男性勃起功能障碍的药物，于2012年4月27日经美国FDA批准在美国上市，商品名为Stendra。该药是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂。阿伐那非的中文化学名称：(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氧基)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-N-(2-嘧啶甲基)-5-嘧啶甲酰胺。

目前文献报道的阿伐那非合成路线是如下：

(1)使用2,4-二氯嘧啶为起始原料，低温-78℃下经过LDA拔氢，然后和CO₂反应得到对应羧酸。进一步和乙醇进行酯化反应得到2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯。然后经过多步反应，得到阿法那非(Yamada，K.et al，WO0183460(2001)和WO0119802(2001))。

(2)使用2,4-二氯胞嘧啶为起始原料，经过卤代、缩合、取代等多步反应，得到阿伐那非(许学农，CN10365534(2013))。

(3)以甲基硫脲(10)和乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(11)为起始原料经环合得到2-甲巯基-4-羟基嘧啶酸乙酯(12)。然后，化合物(12)和POCl₃反应，得到氯代物(13)。氯代物(13)和苄胺进行偶联，氧化反应得到亚砜(15)。亚砜和脯氨醇(9)反应得到化合物(16)。然后，水解，酰胺化反应阿伐那非(Yamada，K.et al，WO0183460(2001)和WO0119802(2001)。

目前为止文献报道的合成方法缺点如下：

(1)路线-1：需要使用LDA，超低温-78℃进行反应，放大生产会有困难；

(2)路线-2：第二步反应需要使用重金属Pd以及有机膦作为催化剂，价格昂贵。另外，从产物完全去除有毒贵重金属Pd比较困难。

(3)路线-3：在甲硫醚氧化步骤中，氧化反应不完全，生成亚砜和砜混合物，导致用脯氨醇进行的S_NAr反应时产率较低，同时会发生胺酯交换副反应，使反应产物难于分离纯化。

(4)最后一步成肽键偶联反应，使用较贵的多肽偶联试剂，如HATU,HBTU和EDCI等。

发明内容

为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种阿伐那非的合成方法，该方法成本低，收率高，后处理简单，适合于工业化生产。

本发明采用的技术方案是：

在一方面，本发明提供了一种阿伐那非的合成方法，其包括以下步骤：

(a)在有机溶剂中，化合物(18)与化合物(13)在碱的作用下在0～50℃发生亲核取代反应，得到化合物(19)，该碱选自碳酸钾、醋酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，且优选在20～50℃下发生亲核取代反应；

(b)在有机溶剂中，步骤(a)中得到的化合物(19)在碱试剂的作用下在20～50℃发生水解反应，得到化合物(21)，该碱试剂选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾溶液；

(c)在有机溶剂中，步骤(b)中得到的化合物(21)与烃基磺酰氯或特戊酰氯在碱的作用下，在0～60℃，优选20～50℃，发生反应得到混合酸酐中间体，再加入化合物(23)并在0～60℃，优选20～50℃，发生反应得到化合物(24)，该碱选自碳酸钾、醋酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；

(d)在有机溶剂中，步骤(c)中得到的化合物(24)在0～30℃与氧化剂发生氧化反应得到化合物(26)，该氧化剂选自双氧水、次氯酸钠或单过硫酸氢钾复合盐；及

(e)在有机溶剂中，步骤(d)中得到的化合物(26)与化合物(9)在碱的作用下在20～50℃发生亲核取代反应，得到化合物(1)阿伐那非，所述碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾或碳酸铯；

反应路线如下：

其中，在步骤(c)中，所述烃基R选自苯基、对甲苯基、甲基、乙基、丙基、叔丁基或异丙基。

进一步地，在步骤(a)中，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或几种。