[发明专利]阿伐那非的合成方法

权利要求书

1.一种阿伐那非的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(a)在有机溶剂中，化合物(18)与化合物(13)在碱的作用下在0～50℃发生亲核取代反应，得到化合物(19)，所述碱选自碳酸钾、醋酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；

(b)在有机溶剂中，步骤(a)中得到的化合物(19)在碱试剂的作用下在20～50℃发生水解反应，得到化合物(21)，所述碱试剂选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾溶液；

(c)在有机溶剂中，步骤(b)中得到的化合物(21)与烃基磺酰氯或特戊酰氯在碱的作用下，在0～60℃发生反应得到混合酸酐中间体，再加入化合物(23)并在0～60℃发生反应得到化合物(24)，所述碱选自碳酸钾、醋酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；

(d)在有机溶剂中，步骤(c)中得到的化合物(24)在0～30℃与氧化剂发生氧化反应得到化合物(26)，所述氧化剂选自双氧水、次氯酸钠或单过硫酸氢钾复合盐；及

(e)在有机溶剂中，步骤(d)中得到的化合物(26)与化合物(9)在碱的作用下在20～50℃发生亲核取代反应，得到化合物(1)阿伐那非，所述碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾或碳酸铯；

反应路线如下：

其中，在步骤(c)中，所述烃基R选自苯基、对甲苯基、甲基、乙基、丙基、叔丁基或异丙基。

2.根据权利要求1所述的阿伐那非的合成方法，其特征在于：在步骤(a)中，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的阿伐那非的合成方法，其特征在于：在步骤(b)中，所述有机溶剂选自二甲亚砜、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、二氧六环和丙酮中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的阿伐那非的合成方法，其特征在于：在步骤(c)中，所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮和二氧六环中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的阿伐那非的合成方法，其特征在于：在步骤(d)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙醚、异丙醚和氯仿中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的阿伐那非的合成方法，其特征在于：在步骤(e)中，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃和二氧六环中的一种或几种。

7.一种阿伐那非的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(a’)在有机溶剂中，化合物(18)与化合物(3)在碱的作用下在0～50℃发生亲核取代反应，得到化合物(20)，所述碱选自碳酸钾、醋酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；

(b’)在有机溶剂中，步骤(a’)中得到的化合物(20)在碱试剂的作用下在20～50℃发生水解反应，得到化合物(22)，所述碱试剂选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾溶液；

(c’)在有机溶剂中，步骤(b’)中得到的化合物(22)与烃基磺酰氯或特戊酰氯在碱的作用下，在0～60℃发生反应得到混合酸酐中间体，再加入化合物(23)并在0～60℃发生反应得到化合物(25)，所述碱选自碳酸钾、醋酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；及

(d’)在有机溶剂中，步骤(c’)中得到的化合物(25)与化合物(9)在碱的作用下在50～100℃发生反应，得到化合物(1)阿伐那非，所述碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾或碳酸铯；

反应路线如下：

其中，在步骤(c’)中，所述烃基R选自苯基、对甲苯基、甲基、乙基、丙基、叔丁基或异丙基。

8.根据权利要求7所述的阿伐那非的合成方法，其特征在于：在步骤(a’)中，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或几种。

9.根据权利要求7所述的阿伐那非的合成方法，其特征在于：在步骤(b’)中，所述有机溶剂选自二甲亚砜、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、二氧六环和丙酮中的一种或几种。

10.根据权利要求7所述的阿伐那非的合成方法，其特征在于：在步骤(c’)中，所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮和二氧六环中的一种或几种，在步骤(d’)中，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈和四氢呋喃中的一种或几种。