[发明专利]一种芳香基-杂环取代的嘧啶二胺类化合物及其衍生物及其医药用途

说明书

本发明公开了一种由结构式(I)表示的一种新型芳香基‑杂环取代的嘧啶二胺类小分子有机化合物及其类似物或其药学上可接受的盐，以及含有此类化合物的药物组合物，及其用于制备治疗各种恶性肿瘤以及肿瘤转移的相关疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及一类新型芳香基-杂环取代的嘧啶二胺类化合物及其类似物、合成方法及其医药用途。该类化合物或含有该类化合物的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途，用于各种恶性肿瘤，包括各类肿瘤转移和复发等相关疾病的治疗。本发明还涉及该类化合物的制备方法。

技术背景

双取代二氨基嘧啶化合物在肿瘤的治疗中发挥着重要的作用。2006年上市的达沙替尼(Dasatinib)通过靶向BCR-Abl融合蛋白治疗伊马替尼耐药的慢性髓细胞白血病；2009年上市的帕唑帕尼(Pazopanib)通过靶向VEGFR治疗晚期肾细胞癌；2014年上市的色瑞替尼(Ceritinib)通过靶向EML4-ALK融合蛋白治疗克唑替尼耐药的非小细胞肺癌；2014年获得FDA突破性疗法资格的CO-1686通过靶向EGFRT790M治疗吉非替尼和埃罗替尼耐药的非小细胞肺癌，这些小分子药物都含有二氨基嘧啶这个药物化学意义上的优势结构。

通过分析发现这些小分子主要通过靶向络氨酸激酶而发挥抗肿瘤作用，而且通过文献检索也发现越来越多的临床中和临床前研究的络氨酸激酶抑制剂都含有二氨基嘧啶这个优势结构。例如，NVP-BGJ398通过靶向FGFR用来治疗针对FGFR扩增的肿瘤(NCT02160041)； AZD1480通过靶向JAK用来治疗晚期实体瘤(NCT01219543)、PF-00562271通过靶向FAK 用来治疗胰腺癌、头颈癌和前列腺癌(NCT00666926)；R460通过靶向Syk用来治疗慢性淋巴细胞白血病(Quiroga MP,et al.Blood,2009,114(5),1029-1037)。当然还有更多的处于临床前的二氨基嘧啶化合物通过靶向络氨酸激酶用来治疗肿瘤的发生、发展、转移、复发和耐药。

二氨基嘧啶衍生物不仅作为络氨酸激酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中取得重大成功，而且越来越多的二氨基嘧啶衍生物也在靶向其他靶点用于新型抗肿瘤药物的制备研究中取得了很大进步。例如，BKM120通过靶向PI3K用来治疗转移性或局部晚期宫颈癌(NCT01613677)； BX-912通过靶向PDK-1能够显著抑制多种肿瘤细胞的生长和诱导凋亡(Feldman RI,et al.J Biol Chem.2005,280(20),19867-19874)；NSC23766通过靶向Rac能够抑制肺癌细胞PC-9细胞的增殖和锚定非依赖性生长(Gao Y,et al.Proc Natl Acad SciU S A,2004,101(20), 7618-7623)；Aurora A Inhibitor I通过靶向Aurora有效抑制结肠癌细胞HCT116细胞增殖 (Aliagas-Martin I,et al.J Med Chem,2009,52(10),3300-3307)。

在本件申请研究人员前期的研究中也发现，芳香基噻唑类化合物及其类似物也具有很好的抗肿瘤活性，本发明通过结合两部分的优势结构，创造性地设计并合成了一类新型芳香基- 杂环取代的二氨基嘧啶类化合物及其类似物，通过对化合物结构改造得到的此类结构更为特异的双取代嘧啶二胺类化合物，生物实验结果也表明此类化合物具有优异的抗肿瘤活性，包括在体内外都具有优异的抗肿瘤生长活性，同时具有优异的抗肿瘤细胞迁移活性。另外，此类化合物也具有很好的理化性质，这些在药效和理化性质的改善都能够增加此类化合物的成药性。与抑制正常细胞活性相比，本发明化合物对肿瘤细胞抑制活性更加特异，这种新颖的化学结构将来可望发展成为一类肿瘤治疗的候选药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一类新型芳香基-杂环取代的嘧啶二胺类化合物及相关类似物可作为抗肿瘤候选化合物，包括其可用盐、以及酯等。