[发明专利]11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂*富马酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其是11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的制备方法。

背景技术

喹硫平(Quetiapine)化学名为11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b,f][1,4]硫氮杂，临床上以喹硫平富马酸盐的形式使用，是一种非经典抗精神病药物，用于治疗精神分裂症，对多种神经递质受体有相互作用。临床试验显示，喹硫平片对治疗精神分裂症的阳性和阴性症状均有效，是目前惟一获准的用于治疗情感相关性双相情感障碍的非典型抗精神病药物，也是目前欧盟惟一许可用于治疗双相情感障碍的药物，喹硫平化学结构式如下：

现有文献报道的喹硫平合成路线中，绝大部分都要使用到五氧化二磷、三氯氧磷等含磷试剂，而含磷试剂的使用会给污水处理带来比较大的压力。

中国专利CN101891707介绍的工艺可避免含磷试剂的使用，反应式如下：

专利CN101891707介绍的工艺存在以下问题：在由2-(2-硝基-苯硫基)-苯甲酰氯<2>与1-[2-(2-羟基乙氧基)哌嗪中的“-NH”反应生成酰胺化合物过程中，不可避免的会与1-[2-(2-羟基乙氧基)哌嗪中的“-OH”发生副反应生成酯，而该副产物需采用柱层析的方式才能够被除去，不适合工业化生产；在由化合物<4>制备喹硫平<5>的过程中钛酸四异丙酯既是缩合剂又是溶剂，用量过大，给后处理过程带来了麻烦，所得到的喹硫平需进行柱层析进行纯化，较难在工业化生产上进行应用。

与现有文献报道的工艺不同，本发明专利提供了11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的制备工艺，11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐经脱盐处理后直接与2-(2-氯乙氧基)乙醇反应即可得到喹硫平，不需要经柱层析纯化。制备11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的化学反应式如下：

发明内容

本发明要解决的技术问题是：基于上述问题，本发明提供一种11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的制备方法。

本发明解决其技术问题所采用的一个技术方案是：一种11-(1-哌嗪基)二苯 并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的制备方法，包括以下步骤：

(1)2-(2-硝基-苯硫基)-苯甲酸(Ⅰ)经过氯化反应生成2-(2-硝基-苯硫基)-苯甲酰氯(Ⅱ)；

(2)化合物Ⅱ在缚酸剂存在的条件下与过量的哌嗪反应生成哌嗪基-[2-(2-硝基)苯硫基]苯甲酮(Ⅲ)；

(3)通过氢化反应将化合物Ⅲ的硝基还原成氨基，得到哌嗪基-[2-(2-氨基)苯硫基]苯甲酮(Ⅳ)；

(4)在二甲苯中，以钛酸四异丙酯为缩合剂，化合物Ⅳ发生环合反应生成11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂；

(5)11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂与富马酸成盐反应得到11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐(Ⅴ)。

进一步地，步骤(1)中氯化试剂为氯化亚砜和草酰氯，优选氯化亚砜；氯化反应溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷，优选甲苯；氯化反应催化剂，当氯化试剂为氯化亚砜时为二甲基甲酰胺，当氯化试剂为草酰氯时为三乙胺；氯化反应温度，当氯化试剂为氯化亚砜时为60～90℃，优选70～80℃；当氯化试剂为草酰氯时为-5℃～10℃，优选0～5℃；氯化反应时间，当氯化试剂为氯化亚砜时为5～7小时，优选6小时，当氯化试剂为草酰氯时为0.5～1.5小时，优选1小时。

进一步地，步骤(1)中氯化试剂的量，当氯化试剂为氯化亚砜时，与化合物Ⅰ的摩尔比为(4～6)：1，优选5：1，当氯化试剂为草酰氯时，与化合物Ⅰ的摩尔比为(1.3～1.7)：1，优选1.5：1；氯化反应催化剂的量，当氯化试剂为氯化亚砜时，二甲基甲酰胺用量为化合物Ⅰ重量的0.3～0.5％，当氯化试剂为草酰氯时，三乙胺用量为草酰氯摩尔量的2倍。

进一步地，步骤(2)中缚酸剂为三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺等有机 胺，优选三乙胺；反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯，优选二氯甲烷；反应温度为15～30℃，优选20～25℃；反应时间为4～6小时，优选5小时。

进一步地，步骤(2)中缚酸剂的量为化合物Ⅰ的摩尔量的1.5～2.5倍，优选2倍，哌嗪与化合物Ⅰ的摩尔比为(3～4)：1，优选3.5：1。