[发明专利]11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂*富马酸盐的制备方法

权利要求书

1.一种11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的制备方法，其特征是：包括以下步骤：

(1)2-(2-硝基-苯硫基)-苯甲酸(Ⅰ)经过氯化反应生成2-(2-硝基-苯硫基)-苯甲酰氯(Ⅱ)；

(2)化合物Ⅱ在缚酸剂存在的条件下与过量的哌嗪反应生成哌嗪基-[2-(2-硝基)苯硫基]苯甲酮(Ⅲ)；

(3)通过氢化反应将化合物Ⅲ的硝基还原成氨基，得到哌嗪基-[2-(2-氨基)苯硫基]苯甲酮(Ⅳ)；

(4)在二甲苯中，以钛酸四异丙酯为缩合剂，化合物Ⅳ发生环合反应生成11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂；

(5)11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂与富马酸成盐反应得到11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐(Ⅴ)。

2.根据权利要求1所述的11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的制备方法，其特征是：所述的步骤(1)中氯化试剂为氯化亚砜和草酰氯，优选氯化亚砜；氯化反应溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷，优选甲苯；氯化反应催化剂，当氯化试剂为氯化亚砜时为二甲基甲酰胺，当氯化试剂为草酰氯时为三乙胺；氯化反应温度，当氯化试剂为氯化亚砜时为60～90℃，优选70～80℃；当氯化试剂为草酰氯时为-5℃～10℃，优选0～5℃；氯化反应时间，当氯化试剂为氯化亚砜时为5～7小时，优选6小时，当氯化试剂为草酰氯时为0.5～1.5小时，优选1小时。

3.根据权利要求1或2所述的11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的制备方法，其特征是：所述的步骤(1)中氯化试剂的量，当氯化试剂为氯化亚砜时，与化合物Ⅰ的摩尔比为(4～6)：1，优选5：1，当氯化试剂为草酰氯时，与化合物Ⅰ的摩尔比为(1.3～1.7)：1，优选1.5：1；氯化反应 催化剂的量，当氯化试剂为氯化亚砜时，二甲基甲酰胺用量为化合物Ⅰ重量的0.3～0.5％，当氯化试剂为草酰氯时，三乙胺用量为草酰氯摩尔量的2倍。

4.根据权利要求1所述的11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的制备方法，其特征是：所述的步骤(2)中缚酸剂为三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺等有机胺，优选三乙胺；反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯，优选二氯甲烷；反应温度为15～30℃，优选20～25℃；反应时间为4～6小时，优选5小时。

5.根据权利要求1或4所述的11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的制备方法，其特征是：所述的步骤(2)中缚酸剂的量为化合物Ⅰ的摩尔量的1.5～2.5倍，优选2倍，哌嗪与化合物Ⅰ的摩尔比为(3～4)：1，优选3.5：1。

6.根据权利要求1所述的11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的制备方法，其特征是：所述的步骤(3)中氢化反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃，优选乙酸乙酯；氢化反应催化剂为钯碳、雷尼镍，优选5％的钯碳；氢化反应温度为20～40℃，优选25～35℃。

7.根据权利要求1或6所述的11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的制备方法，其特征是：所述的步骤(3)中氢化反应催化剂的量，当催化剂为钯碳时，用量为化合物Ⅲ重量的3～5％，优选4％，当催化剂为雷尼镍时，用量为化合物Ⅲ重量的30～50％，优选40％。

8.根据权利要求1所述的11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的制备方法，其特征是：所述的步骤(4)中环合反应温度为回流反应，反应过程中通过蒸除溶剂补加二甲苯的方式移走副产的异丙醇；环合反应时间为 20～28小时，优选24小时。

9.根据权利要求1或8所述的11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的制备方法，其特征是：所述的步骤(4)中用水淬灭反应，然后过滤掉体系中的固体，滤液分相，有机相与盐酸混合，室温下搅拌1～2小时，所用盐酸浓度为1～3％，优选2％，搅拌时间优选1.5小时；分出酸水相，用氢氧化钠溶液调pH＝9～10，然后用二氯甲烷提取，提取液合并，经干燥脱水处理，然后浓缩，得11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂。