[发明专利]一种奥比沙星的合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种奥比沙星的合成方法，特别是由司帕沙星经重氮化和氟代反应制备奥比沙星的方法。

(二)背景技术

奥比沙星为第三代氟喹诺酮类动物专用抗菌药物。国外将该药用作治疗猪和牛等家畜的肺炎与腹泻病的特效药,但不用于治疗禽病。奥比沙星的生物利用度高达89～100％，高于恩诺沙星和单诺沙星,临床应用的药物动力学参数显著优于恩诺沙星和单诺沙星，特别是峰药浓度与药时效面积远较后两者大，而消除半衰期与休药期却短于后两者，并且用药后吸收及组织穿透性好，无体内积蓄，无残留。因而，奥比沙星是一个具有特殊效果的动物专用抗菌药。化学名称为1-环丙基-5,6,8三氟-7-[顺式-3,5-二甲基-1-哌嗪基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。结构式为：

目前，奥比沙星的合成方法主要以五氟苯甲酰氯为起始原料，经与丙二酸酯钾盐取代、原甲酸三乙酯缩合、环丙胺取代、分子内环合和最后与2，6-甲基哌嗪取代制得。

司帕沙星也是大日本制药公司于1993年首先在日本批准上市的优秀氟喹诺酮类抗菌药之一。其合成方法也是由五氟苯甲酸为原料，经酰氯化、丙二酸二乙酯缩合、水解脱羧、原甲酸三乙酯和环丙胺置换、环化、5-位苄氨取代、氢化去苄基、水解后与2,6-二甲基哌嗪缩合制得。结构式如下：

由于国内目前奥比沙星产品尚未上市，因此，为了研究奥比沙星的新合成路线和拓展司帕沙星产品的应用范围，在本发明中我们以司帕沙星为原料开发了一种奥比沙星的新合成方法。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种奥比沙星的合成方法，通过采用司帕沙星为原料，经重氮化和氟代反应路线，研究奥比沙星的新合成方法，并将其应用到氟喹诺酮类抗菌药物的合成领域，这是一个新的合成方法，利用司帕沙星为原料合成奥比沙星目前尚未见报道。

本发明采用的技术方案是：

本发明提供一种奥比沙星的合成方法，所述方法为：(1)以司帕沙星为原料，在盐酸和亚硝酸钠的作用下进行重氮化反应，获得重氮盐溶液；(2)向步骤(1)制备的重氮盐溶液中滴加四氟硼酸，-10℃进行氟代反应，反应结束后，将反应液过滤，取滤饼用乙醚洗涤后干燥，干燥后的产物加热至无气体产生(优选直接用电炉加热分解至无气体产生)，得到奥比沙星粗品，将奥比沙星粗品纯化，得到奥比沙星产品。

进一步，步骤(1)所述盐酸以质量浓度30％盐酸水溶液的形式加入，所述盐酸水溶液体积用量以司帕沙星物质的量计为262.5mL/mol，所述亚硝酸钠以12mol/L亚硝酸钠水溶液的形式加入，所述亚硝酸钠水溶液的体积用量以硝酸钠物质的量计，所述亚硝酸钠与司帕沙星物质的量之比为1.5:1。

进一步，步骤(1)所述重氮化反应条件为0～5℃条件下搅拌反应完全。

进一步，所述四氟硼酸的用量以硼酸物质的量计，硼酸与司帕沙星物质的量之比为1.5：1。

进一步，步骤(2)所述四氟硼酸由硼酸和质量浓度25％的氢氟酸混合制成。

进一步，步骤(2)所述四氟硼酸的制备方法为：将硼酸和质量浓度25％的氢氟酸混合，25℃下搅拌至完全溶解，制得四氟硼酸；所述25％的氢氟酸体积用量以硼酸质量计为3.2mL/g。

进一步，步骤(2)所述奥比沙星粗品纯化的方法为：将奥比沙星粗品用无水乙醇加热溶解、活性炭脱色、过滤、滤液结晶、再次过滤，再次过滤的晶体干燥，得到奥比沙星纯品。

进一步，本发明所述奥比沙星的合成方法按如下步骤进行：(1)将司帕沙星和质量浓度30％盐酸水溶液混匀成混合液，在0～5℃冰盐浴冷却条件下将12mol/L亚硝酸钠水溶液滴加到混合液中，滴加完毕，用淀粉碘化钾试纸检验重氮化反应终点，得到重氮盐溶液；所述盐酸水溶液体积用量以司帕沙星物质的量计为262.5mL/mol，所述亚硝酸钠水溶液的用量以亚硝酸钠物质的量计，亚硝酸钠与司帕沙星物质的量之比为1.5:1；(2)将硼酸和质量浓度25％的氢氟酸混合，25℃下搅拌至完全溶解，制得四氟硼酸，冷却至0℃；所述25％氢氟酸体积用量以硼酸质量计为3.2mL/g；向步骤(1)制备的重氮盐溶液中滴加0℃的所述四氟硼酸，-10℃放置5小时后，将反应液过滤，滤饼用乙醚洗涤后干燥，干燥后的产物直接用电炉加热分解至无气体产生，制得奥比沙星粗品，将奥比沙星粗品用无水乙醇加热溶解、活性炭脱色、过滤、滤液结晶、再次过滤，晶体干燥，得到奥比沙星；所述四氟硼酸的用量以硼酸物质的量计，所述硼酸与司帕沙星物质的量之比为1.5：1。

本发明奥比沙星反应式如下：