[发明专利]纤维化抑制剂

说明书

本发明专利申请是2009年2月26日提交的发明名称为“纤维化抑制剂”、国家申请号为200980106979.8(国际申请号为PCT/JP2009/053582)的PCT国际申请的中国国家阶段的分案申请。

技术领域

本发明涉及包含以下述通式(1)表示的杂环衍生物(以下称为“本杂环衍生物(1)”)或其医药学上允许的盐作为有效成分的纤维化抑制剂。

式(1)中，R¹、R²相同或不同，表示可被选自卤素原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基和硝基的1～3个取代基取代的芳基；

R³、R⁴相同或不同，表示氢原子或烷基；

R⁵表示氢原子、烷基或卤素原子；

Y表示N或N→O；

A表示NR⁶，R⁶表示氢原子、烷基、链烯基或环烷基；

D表示可被羟基取代的亚烷基或亚链烯基，或者A和D一起表示以下述式(2)表示的二价基团；

式(2)中，r表示0～2的整数，q表示2或3，t分别表示0～4的整数；

E表示亚苯基或单键，或者D和E一起表示以下述式(3)表示的二价基团；

式(3)中，表示单键或双键，u表示0～2的整数，v表示0或1；

G表示O、S、SO或SO₂；

Q表示羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或以下述式(4)表示的基团；

-CONH-SO₂-R⁷

(4)

式(4)中，R⁷表示氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或羟基，或者表示可被选自卤素原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基和硝基的1～3个取代基取代的下述1)～4)中的任一基团：

1)烷基、

2)芳基、

3)芳氧基、

4)杂环基。

背景技术

脏器等的纤维化是脏器等由于某种原因，例如受到侵袭或损伤，细胞外基质在脏器内过度积聚而产生的现象。如果由侵袭或损伤造成的脏器等的损害程度轻微，则脏器等会恢复正常，也不会留下修复瘢痕。然而，由侵袭或损伤造成的脏器等的损害程度严重或持续的情况下，修复瘢痕的纤维化会对脏器等的原有机能造成损害。然后，这又导致新的纤维化，形成恶性循环，最终导致脏器等的功能衰竭。

作为由脏器等的纤维化导致的疾病，已知间质性肺炎(肺纤维化)等。间质性肺炎是肺泡壁由于某种原因而发生炎症，成纤维细胞在间质中增殖，肺因胶原纤维的过度沉积而硬化，气体交换受到阻碍，最终导致呼吸衰竭的疾病。平均发病起3～5年内死亡。间质性肺炎发病的详细机理尚不清楚，还没有已确立的治疗方法。

最近，有报道称，对于由博来霉素(bleomycin)诱发的间质性肺炎模型小鼠，作为前列腺素I2(以下称为“PGI2”)受体激动剂的ONO-1301具有间质性肺炎的抑制效果(参照例如非专利文献1)。

已有报道称，本杂环衍生物(1)或其医药学上允许的盐作为PGI₂受体激动剂对于肺性高血压症和闭塞性动脉硬化症的治疗有用(参照例如专利文献1)。

专利文献1:国际公开第02/088084号文本

非专利文献1:American J.physiology，2006年，290卷，59-65页

发明的揭示

本发明的目的主要在于提供新的纤维化抑制剂。

本发明人发现本杂环衍生物(1)具有成纤维细胞增殖的抑制效果，从而完成了本发明。

作为本发明，可以例举例如包含本杂环衍生物(1)或其医药学上允许的盐作为有效成分的纤维化抑制剂。

实施发明的最佳方式

本杂环衍生物(1)中，较好是例如下述化合物：

R¹、R²相同或不同，为可被选自卤素原子、烷基和烷氧基的1～3个取代基取代的苯基；

R³、R⁴相同或不同，为氢原子或烷基；

R⁵为氢原子；