[发明专利]一种利格列汀的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种利格列汀的制备方法。

背景技术

利格列汀（linagliptin），其结构如式1所示，是一种选择性二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，可以延长体内活性胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）的半衰期，发挥有效的葡萄糖依赖性促胰岛素作用，并因此提高血浆胰岛素水平，降低血糖水平，主要用于2型糖尿病患者的血糖控制。

式1

专利WO 04/018468中公开了一种利格列汀及其类似物的制备方法，该方法通过将式2的叔丁氧羰基保护基团去除来制备利格列汀；

式2

实际生产过程中发现，采用该方法生产利格列汀过程中，在脱保护基的步骤中，会生成式3所示的二聚体杂质，此杂质难于通过工艺手段去除，并会随着生产规模的放大而不可控，这主要是由利格列汀的结构及强酸条件的工艺处理方法导致的；

式3

随后，参考2007年10月03日公告的中国专利200580037243.1，公开了一种利用邻苯二甲酸酐保护氨基，在碱性条件脱保护制备利格列汀的新方法，其制备方法如下：

采用该制备方法能够得到纯度较高的利格列汀，并可有效地控制二聚体杂质的生成，但该制备方法中采用的原料(R)-3-邻苯二甲酰亚氨基哌啶具有较高的成本，而且国内暂无大规模生产，因此不利于工业化生产。

综上所述，考虑到上述已知制备方法存在的不足，本发明提供了一种改良的利格列汀的制备方法，以弥补上述制备方法存在的缺陷，从而满足利格列汀的工业化生产需求。

发明内容

本发明的目的是提供一种利格列汀的制备方法，克服了目前现有技术存在的不足。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现：

一种利格列汀的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：化合物a与化合物b在碱性条件下，以预设温度反应生成化合物c，其反应式为

;

步骤二：化合物c以预设温度，在酸性条件下脱保护，反应生成化合物d，化合物d通过成盐及解离分配在水相及有机相中，得到纯化的化合物d，其反应式为

；

步骤三：化合物d与化合物e在碱性条件，以预设温度反应生成利格列汀，其反应式为

；

步骤四：步骤三所得的利格列汀在酸性条件成盐，在碱性条件游离，从而得到最终的利格列汀产品；

步骤五：将步骤四得到的利格列汀粗品进行冷却结晶。

进一步的，所述步骤一中化合物a与化合物b的投料摩尔比为n（b）：n（a）=1.1-2.0。

进一步的，所述步骤一中化合物a与化合物b的投料摩尔比为n（b）：n（a）=1.2-1.5。

进一步的，所述步骤三中化合物e与化合物d的投料摩尔比为n（d）：n（e）=1.1-1.5。

进一步的，所述步骤三中化合物e与化合物d的投料摩尔比为n（d）：n（e）=1.1-1.3。

进一步的，所述步骤一和步骤三的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、二甲苯中的一种或几种。

进一步的，所述步骤一和步骤三的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。

进一步的，步骤一和步骤三所述的碱性条件，其中所指的碱为有机碱类物质或无机碱类物质，包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙胺、三乙胺等中的一种或几种。

进一步的，步骤一和步骤三所述的碱优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠，所述步骤一中的碱优选碳酸钾，所述步骤三中的碱优选碳酸氢钠。

进一步的，步骤二所述的酸性条件，其中所指的酸包括含有HCl的有机溶剂体系或含有三氟乙酸的有机溶剂体系，所述的含有HCl的有机溶剂体系包括HCl和乙醇混合溶液、HCl和乙酸乙酯混合溶液、HCl和二氧六环混合溶液，所述HCl浓度范围为5%~40%，所述的含有三氟乙酸的有机溶剂体系包括三氟乙酸、三氟乙酸和乙醇混合溶液、三氟乙酸和乙酸乙酯混合溶液、三氟乙酸和二氯甲烷混合溶液，所述三氟乙酸有机溶剂体系中三氟乙酸与上述其它溶剂的体积比范围为1：5-1：1。

进一步的，所述步骤一和步骤三的预设温度为60℃-130℃，

进一步的，所述步骤一和步骤三的预设温度优选为80℃-120℃，其中所述步骤一的预设温度优选110℃-120℃，所述步骤三的预设温度优选80-90℃。