[发明专利]一种利格列汀的制备方法

权利要求书

1.一种利格列汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一：化合物a与化合物b在碱性条件下，以预设温度反应生成化合物c，其反应式为

步骤二：化合物c以预设温度，在酸性条件下脱保护，反应生成化合物d，化合物d通过成盐及解离分配在水相及有机相中，得到纯化的化合物d，其反应式为

步骤三：化合物d与化合物e在碱性条件，以预设温度反应生成利格列汀，其反应式为

步骤四：步骤三所得的利格列汀在酸性条件成盐，在碱性条件游离，从而得到利格列汀粗品；

步骤五：将步骤四得到的利格列汀粗品进行冷却结晶。

2.根据权利要求1所述的利格列汀的制备方法，其特征在于，所述步骤一中化合物a与化合物b的投料摩尔比为n(b)∶n(a)＝1.1-2.0。

3.根据权利要求2所述的利格列汀的制备方法，其特征在于，所述步骤三中化合物e与化合物d的投料摩尔比为n(d)∶n(e)＝1.1-1.5。

4.根据权利要求3所述的利格列汀的制备方法，其特征在于，所述步骤一和步骤三的反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、二甲苯中的一种或几种。

5.根据权利要求4所述的利格列汀的制备方法，其特征在于，步骤一和步骤三所述的碱性条件，其中所指的碱为有机碱类物质或无机碱类物质，包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙胺、三乙胺中的一种或几种。

6.根据权利要求5所述的利格列汀的制备方法，其特征在于，步骤二所述的酸性条件，其中所指的酸包括含有HCl的有机溶剂体系或含有三氟乙酸的有机溶剂体系，所述的含有HCl的有机溶剂体系包括HCl和乙醇混合溶液、HCl和乙酸乙酯混合溶液、HCl和二氧六环混合溶液，所述HCl浓度范围为5％～40％，所述的含有三氟乙酸的有机溶剂体系包括三氟乙酸、三氟乙酸和乙醇混合溶液、三氟乙酸和乙酸乙酯混合溶液、三氟乙酸和二氯甲烷混合溶液，所述三氟乙酸有机溶剂体系中三氟乙酸与上述其它溶剂的体积比范围为1∶5-1∶1。

7.根据权利要求6所述的利格列汀的制备方法，其特征在于，所述步骤一和步骤三的预设温度为60℃-130℃。

8.根据权利要求7述的利格列汀的制备方法，其特征在于，步骤二的预设温度为-10℃-40℃。

9.根据权利要求8述的利格列汀的制备方法，其特征在于，步骤二中的三氟乙酸经过干燥、蒸馏或精馏方式进行预处理。

10.根据权利要求9所述的利格列汀的制备方法，其特征在于，步骤四所述的酸性条件成盐中的酸为无机酸或有机酸，所述无机酸包括盐酸、硫酸、氢溴酸，所述有机酸包括甲酸、乙酸、草酸、苯甲酸、D-酒石酸、琥珀酸。