[发明专利]一种不对称合成含三氟甲基手性季碳化合物的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成方法技术领域，特别涉及一种不对称合成含三氟甲基手性季碳化合物的方法。

背景技术

含三氟甲基的化合物在医药，农药和材料等方面具有广泛而重要的应用(Nature,2011,473,470-477；Chem.Rev.2008,108,1–43；J.Med.Chem.2014,57,2989-3004；J.Med.Chem.2014,57,9522-9538)由于季碳中心位阻大，通常反应活性差，收率低甚至不反应，因此制备含三氟甲基季碳化合物是氟化学的一大挑战。目前合成含三氟甲基季碳手性中心化合物的方法主要有:一、硝基甲烷对含三氟甲基的β，β-二取代烯酮的Michael加成反应得到含三氟甲基季碳手性中心化合物(Norio Shibata*，Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,5575–5579；Piotr Kwiatkowski,*Org.Lett.2014,16,5930-5933)；二、使用(β-三氟甲基-二取代硝基烯与吲哚化合物进行傅-克反应得到含三氟甲基季碳手性中心化合物(Yi-Xia Jia等，J.Am.Chem.Soc.2013,135,2983-2986.)。

鉴于含三氟甲基化合物具有的广泛而优异的生物活性，在医药、农药和材料领域具有重要的应用，所以探索含三氟甲基化合物的制备新方法具有重要的意义，特别是高产率高光学活性的合成是目前有机合成领域的热点。

发明内容

针对现有技术不足，本发明提供了一种不对称合成含三氟甲基手性季碳化合物的方法。

一种不对称合成含三氟甲基手性季碳化合物的方法，采用不对称催化Michael加成反应，在有机溶剂中，在双噁唑啉手性配体和镍催化剂的催化下，三氟甲基硝基烯与2-乙酰基氮杂芳香化合物反应不对称合成(R)-3-三氟甲基-3-硝基甲基-1-(氮杂芳香环-2-基)-丁-1-酮，反应式如下：

所述不对称催化Michael加成反应所用的双噁唑啉手性配体取代基R为苯基、苄基、异丙基或叔丁基，优选取代基R为苯基的双噁唑啉手性配体。

所述不对称催化Michael加成反应所用的镍催化剂为NiCl₂、Ni(ClO₄)₂、NiBr₂、Ni(OAc)₂或Ni(AcAc)₂，优选镍催化剂为Ni(AcAc)₂。

所述不对称催化Michael加成反应所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷或乙醚，优选有机溶剂为异丙醇。

所述不对称催化Michael加成反应所用的三氟甲基硝基烯的取代基R₁为芳基或烷基。

所述不对称催化Michael加成反应所用的2-乙酰基氮杂芳环化合物中取代基Ar(氮杂芳环)为噻唑、噁唑、N-甲基咪唑、苯并噻唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、喹唑或喹啉等含氮芳香杂环。

所述不对称催化Michael加成反应温度范围为-50℃～50℃，优选反应温度为0℃。

所述不对称催化Michael加成反应双噁唑啉手性配体与镍催化剂的摩尔当量比为1.1:1。

所述不对称催化Michael加成反应中三氟硝基烯与2-乙酰基氮杂芳环化合物的摩尔当量比为1.5:1。

所述不对称催化Michael加成反应所用的镍催化剂与2-乙酰基氮杂芳香化合物的摩尔当量比为1％～10％，优选镍催化剂当量为10％。

本发明的有益效果为：

本发明方法反应产率高，光学纯度高。本发明方法可作为提供三氟甲基季碳手性中心化合物的制备工具。

具体实施方式

本发明提供了一种不对称合成含三氟甲基手性季碳化合物的方法，下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明。

通过使用β-三氟甲基-二取代硝基烯与2-乙酰基氮杂芳香化合物的催化反应，在有机溶剂中，双噁唑啉和镍催化剂的催化作用下，一步得到含有季碳手性中心的(R)-3-三氟甲基-3-硝基甲基-1-(氮杂芳环-2-基)-丁-1-酮。其反应产率比较高(59～99％)，光学纯度高(93～99％)。本发明不对称合成(R)-3-三氟甲基-3-硝基甲基-1-(氮杂芳环-2-基)-丁-1-酮的方法参见式II。