[发明专利]一种单端氨基聚乙二醇单甲醚及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种单端氨基聚乙二醇单甲醚及其制备方法。

技术背景

聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是合成的高分子生物可降解材料，在生物医药学领域应用广泛，具有良好的生物、血液相容性和亲水性，无免疫原性，无毒副作用。目前在药物修饰及药物载体的研究领域，大多采用只具有一个活性端羟基的聚乙二醇单甲醚(methoxypolyethylene glycol，mPEG)，又称甲氧基聚乙二醇，分子式为CH₃(OCH2CH2)_nOH，是美国国家处方集收载的新辅料，具有与PEG类似的理化性质。然而，mPEG的端羟基活性很弱，通常需要把端羟基变成活泼性更高的功能性基团，如对甲苯磺酸酯、氨基、羧基、醛基等，从而扩展其应用范围。其中，氨基作为重要的官能团，能够通过化学反应进一步与一些多肽如精氨酸、2-天门冬氨酸(RGD)以及2-甘氨酸结合，而且它与羧酸反应生成的酰胺键要比羟基与羧基反应生成的酯键稳定性好。因此，将氨基引入到高分子材料mPEG的表面，使其端羟基转化成氨基以后，得到的单端氨基聚乙二醇单甲醚 (mPEG-NH₂)反应活性显著提高，可用于蛋白质、多肽、小分子有机药物和脂质体等的药物PEG修饰，延长药物的半衰期，增强其稳定性，扩大疗效和临床应用范围。同时作为高分子合成的中间体，可用于制备缓释、控释及靶向作用的药物载体材料，制备成包载药物的纳米粒、胶束、水凝胶等，临床上用于抗肿瘤，利于药物更好地发挥长效、高效、低毒作用。

关于端氨基聚乙二醇合成方法的报道，研究思路主要有两种：①从聚乙二醇的末端羟基着手，通过氨解反应用氨基取代其末端羟基，一般称之为催化还原胺化法；②从聚乙二醇末端羟基的活泼氢入手，用带有易离去基团或不饱和基团的化合物与末端的活泼氢发生反应进行封端，然后通过相应的处理后即可得到。目前最常见的方法就是利用盖布瑞尔反应。

但现有技术反应收率低，反应产物纯度不高，反应成本高，并且反应大多以吡啶作为缚酸剂，中和反应中生成的盐酸，但吡啶毒性大，易损害实验人员健康，并且回收困难。

发明内容

本发明的目的在于提供一种单端氨基聚乙二醇单甲醚及其制备方法，具有收率高、产品纯度高、毒性小、操作简单、成本低和回收简单的优点。

为解决以上技术问题，本发明采用以下技术方案：

一种单端氨基聚乙二醇单甲醚的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

（1）聚乙二醇单甲醚-对甲苯磺酸酯(mPEG-OTs)的制备；

（2）聚乙二醇单甲醚-邻苯二甲酰亚胺(mPEG-PI)的制备；

（3）单端氨基聚乙二醇单甲醚 (mPEG-NH₂)的制备。

以下是对上述技术方案的进一步优化：

所述单端氨基聚乙二醇单甲醚的制备方法中采用的有机溶剂为：无水乙醚，二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。

所述聚乙二醇单甲醚-对甲苯磺酸酯(mPEG-OTs)的制备方法包括以下步骤：

（1）反应步骤；

（2）提纯步骤。

所述反应步骤中:聚乙二醇单甲醚(mPEG)与对甲苯磺酰氯(TsCl)的摩尔比为1～3：3～9。

所述聚乙二醇单甲醚-邻苯二甲酰亚胺(mPEG-PI)的制备方法包括以下步骤：

（1）反应步骤；

（2）提纯步骤。

所述反应步骤中：聚乙二醇单甲醚-对甲苯磺酸酯(mPEG-OTs)与邻苯二甲酰亚胺钾(PPI)的摩尔比为1～6：3～18。

所述单端氨基聚乙二醇单甲醚 (mPEG-NH₂)的制备方法包括以下步骤：

（1）反应步骤；

（2）提纯步骤。

所述mPEG-OTs的收率为84.54%以上，mPEG-PI的收率为88.96%以上，mPEG-NH₂的收率为88.72%以上。

所述mPEG-OTs的纯度为95.74%以上，mPEG-PI的纯度为96.88%以上，mPEG-NH₂的纯度为99.51%以上。