[发明专利]一种D-荧光素重要中间体2-氰基-6-甲氧基-苯并噻唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物2-氰基-6-甲氧基-苯并噻唑的制备方法。

背景技术

生物体发光俗称有生命的光，是化学发光反应中的一种特殊类型，是一种非常高能 效的发光体系。D-荧光素存在萤火虫的发光细胞中，是依赖ATP(三磷酸腺苷)的生物 发光反应的底物，由于其对ATP十分敏感，可用于ATP的含量检测，也可应用在生物 材料的检测，如法医学中超微量的定量检测和卫生检测中的卫生状况评估和微生物数量 的快速检测。随着生物发光方法应用的增加，其需求量越来越大，但是由于其天然的 D-荧光素产量极小，而国内外价格高，货期长，发光系数低，通过化学方法合成该物质 显得尤为重要。

目前对于D-荧光素化学合成方法的研究较多，最初由White等人从对甲氧基苯胺为 原料，8步法合成D-荧光素，但是中间原料氨甲酰硫代羰基硫代乙酸必须随用随制备， 效率较低，且收率很低(6.5％)。White以及日本的Yoshiaki等人改进了路线，通过以 2-氨基-6-甲氧基-苯并噻唑为原料合成最终产物，取得理想的收率(36％)，但是合成中 用到了KCN或CuCN，毒性太大，对产业工人及生态环境存在较大安全隐患。

纵观前人的研究，从原料易得，安全生产角度出发，我们发现2-氰基-6-甲氧基-苯 并噻唑的合成对最终产物的合成起到至关重要的作用。Li Jian-Li等人报道用对甲氧基苯 胺为起始原料，通过缩合、重氮化反应，用CuCN，NaCN上氰基，该路线较短，但反 应过程中有HCN生成，对产业工人安全及环境存在危害，且收率较低(21.3％)。 Santaniello等人以对甲氧基苯胺为原料通过酰胺化、硫代、水解、铁氰化钾氧化等7步 反应合成2-氰基-6-甲氧基-苯并噻唑，该路线步骤较多，收率较低(13％)，需使用叠氮 化钠等危险物质，且催化剂价格较高，成本较大。2010年Santaniello等人对之前方法进 行改进，以苯醌为原料，缩短至5步合成最终产物，收率有所提高(35％)，但同样该 路线所用原料及催化剂价格较贵，后处理较繁琐，产物不易分离提纯，且使用了碘甲烷 等管制类药品，存在安全生产风险。史海健等人对该路线进行优化，6步合成2-氰基-6- 甲氧基-苯并噻唑，收率得到提高(20％)，该合成反应条件温和，但反应副产物较多导 致分离提纯存在一定难度，同时该路线合成总路线步骤较长，总收率较低，使用了氯化 亚砜等物质，对环境有一定影响，难以实现大工业生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种2-氰基-6-甲氧基-苯并噻唑的新型合成方法，与现有方 法相比，催化剂价格低廉，简单易得，反应步骤缩短(5步)，反应条件温和，收率较高 (45％)，部分中间产物无需提纯精制，直接投料，一锅法制备得最终产物，无剧毒物 质产生，对环境友好。

根据本发明的方法可以通过以下反应方程式说明：

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

一种2-氰基-6-甲氧基-苯并噻唑的制备方法，所述的化合物具有如下结构：

制备方法包括如下步骤：

步骤1.依次将乙酸、对氨基苯甲醚、硫氰酸钠投入反应瓶中，搅拌溶解

步骤2.在-5℃～10℃温度下，将溴素的乙酸溶液缓慢滴加到上述体系中；

步骤3.滴加结束后，控制体系温度在10℃～40℃温度下，反应2～6小时；

步骤4.反应结束后，滴加碱A的水溶液，调节pH值在6～9之间，有固体析出， 过滤、干燥得产物1；

步骤5.称取适量产物1，加入有机溶剂B，搅拌溶解后，加入无机碱C的水溶液， 加热回流；

步骤6.点板监控，反应结束后，加入有机溶剂D，分液、脱溶得产物2，无需后 处理，直接投下一步反应；

步骤7.称取适量产物2，加入适量草酸二乙酯，加热回流；

步骤8.反应结束后，加入无机酸E、水淬灭反应，有固体析出，过滤得产物3， 无需后处理，直接投下一步反应；

步骤9.往上述后处理体系中加入有机溶剂F，室温下，通入适量氨气，反应结束 后，脱溶得产物4，无需后处理，直接投下一步反应；

步骤10.往上述后处理体系中加入适量三氯氧磷，搅拌回流反应，反应结束后， 加入适量冰水，再用有机溶剂G萃取、脱溶得最终产物。