[发明专利]重组人脑利钠肽注射剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医药工程技术领域，具体涉及一种重组人脑利钠肽注射液制剂的处方及其制备方法。

背景技术

蛋白的不稳定性主要包括化学不稳定性和物理不稳定性，化学不稳定性通过键的形成或断裂导致蛋白的修饰，主要包括脱酰胺化、消旋、水解、氧化、β-消除和二硫键断裂或交换等，物理不稳定性不会导致蛋白的共价变化，而是包含蛋白的更高级结构（二级结构及以上）变化，主要包括变性、吸附、聚集和沉淀等。蛋白类药物制剂处方研究目的是在维持蛋白天然的、具有药学活性的结构基础上，稳定延长蛋白药物的储存时间，以保证蛋白药物可接受的贮存期限。

重组人脑利钠肽（Recombined Human Brain Natriuretic Peptide，rhBNP）由32个氨基酸残基组成，是心力衰竭时人体分泌的作为代偿功能的一种内源性多肽。其目前作为急性心力衰竭的治疗药物具有作用靶点明确，特异性强，非强制性地增强心肌的收缩能力，且没有目前扩血管药和利尿药物对血压和心率改变的副作用；该药物不论从其不良反应的控制或者疗效等方面考虑均明显优于传统的药物，目前已被临床上广泛应用。

目前已上市的药物为冻干粉针剂。冻干粉制剂是在无菌环境下将药液冷冻成固态，抽真空将水分升华干燥而成的无菌粉注射剂。水针剂是指已经溶解了药物的注射液。与水针剂型相比较，冻干粉剂型存在临床使用较繁琐，需要溶媒进行溶解，操作过程可能产生二次污染等缺点；同时重组人脑利钠肽在使用过程中需要根据体重调节药物的静脉冲击剂量和静脉滴注速率，因此在给药过程中对产品剂量准确性有较高的要求，此外该产品为心力衰竭的急救药物，对产品的使用过程的便捷性也应加以考虑。

本发明旨在通过对不同辅料组合，进行处方筛选保证重组人脑利钠肽产品稳定性和活性的基础上，开发重组人脑利钠肽预灌封注射液水针剂型，以解决目前该类药品在液体状态下的稳定性较差等问题。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种重组人脑利钠肽液体制剂，其包含如下组分：重组人脑利钠肽0.5 mg/ml、缓冲液体系、多元糖醇、氨基酸和盐化合物。

本发明所述缓冲液体系可包括磷酸盐缓冲液体系，柠檬酸盐缓冲液体系或醋酸盐缓冲液体系，优选情况下为柠檬酸缓冲液体系或醋酸缓冲液体系，缓冲液浓度为20-100 mM，pH值为3-6。进一步优选地，本发明所述缓冲液体系为柠檬酸盐缓冲液体系，浓度为20 mM，pH值为3-4。

本发明所述多元糖醇选自甘露醇、甘油、蔗糖或海藻糖的一种或多种。优选情况下为甘油或蔗糖或海藻糖，浓度分别为甘油1-10 mg/ml或蔗糖10-30 mg/ml或海藻糖20-60 mg/ml。

本发明所述氨基酸选自组氨酸、甘氨酸、精氨酸，浓度为1-5 mg/ml。优选情况下，所述氨基酸为精氨酸或组氨酸，浓度为1-5 mg/ml。

本发明所述的盐化合物为可以维持人体液平衡和离子浓度的盐化合物或者以非特异性方式与蛋白结合，增加蛋白的热稳定性，防止蛋白变性的盐化合物，优选为氯化钠，浓度为9 mg/ml。

具体来讲，本发明所述的重组人脑利钠肽液体制剂可以为：

处方1：重组人脑利钠肽500 μg/ml，柠檬酸16 mM，柠檬酸钠4 mM，蔗糖10 mg/ml，组氨酸5 mg/ml，氯化钠9 mg/ml；

处方2：重组人脑利钠肽500 μg/ml，柠檬酸13 mM，柠檬酸钠7 mM，甘油1 mg/ml，组氨酸2.5 mg/ml，氯化钠9 mg/ml；

处方3：重组人脑利钠肽500 μg/ml，柠檬酸16 mM，柠檬酸钠4 mM，甘油1 mg/ml，组氨酸5 mg/ml，氯化钠9 mg/ml；

处方4：重组人脑利钠肽500 μg/ml，柠檬酸16 mM，柠檬酸钠4 mM，蔗糖10 mg/ml，精氨酸5 mg/ml，氯化钠9 mg/ml

处方5：重组人脑利钠肽500 μg/ml，柠檬酸13 mM，柠檬酸钠7 mM，甘油1 mg/ml，精氨酸2.5 mg/ml，氯化钠9 mg/ml； 或

处方6：重组人脑利钠肽500 μg/ml，柠檬酸16 mM，柠檬酸钠4 mM，甘油1 mg/ml，精氨酸5 mg/ml，氯化钠9 mg/ml。

本发明还提供了该重组人脑利钠肽液体制剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）取处方量的人脑利钠肽、缓冲液、多元糖醇、氨基酸、盐化合物，用注射用水溶解，溶液备用；或