[发明专利]一种头孢丙烯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢丙烯的合成方法，特别是由7-[D-2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯出发来制备头孢丙烯的方法。

背景技术

头孢丙烯（Cefprozil）是1992 年由美国施贵宝公司开上市的第二代头孢菌素。化学名为(6R,7R)-7-[(2R)-氨基(4-羟苯基)乙酰胺基]-8-氧代-3-(1-丙烯基)-5-硫代-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。结构式为：

头孢丙烯是美国FDA 批准的第一个可用于治疗儿童中耳炎和鼻窦炎的口服头孢菌素类抗生素。头孢丙烯在儿童用药市场上最大的优势是其安全性。该品种因其独特的构效关系决定了其品种自身的优势，其制剂在国内的市场前景非常看好。该产品自从2003 年以来，我国开展了大量的产业化研究工作，向国际和国内市场推出了高质量的产品，弥补了国产头孢丙烯原料药的空白。因此，进一步研究头孢丙烯的合成工艺，开发新的合成方法有着重要的应用价值。

目前，头孢丙烯的合成方法主要有两种。1）以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-头孢烯酸对甲氧基苄酯为起始原料，在碘化钠存在下与三苯基磷反应生成关键中间体磷鎓盐，与乙醛发生Wittig 反应生成7-苯乙酰氨基-3-（丙-1-烯基）-4-头孢烷酸对甲氧基苄基酯，在五氯化磷、三氟乙酸和丙二醇的存在下去掉保护基后生成7-苯乙酰氨基-3-（丙-1-烯基）-4-头孢烷酸，最后与对羟基苯甘氨酸钾盐缩合生成头孢丙烯。2）以3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2-羧酸为原料，在N、O-双（三甲基硅基）乙酰胺,咪唑存在下，与三苯基磷和三甲基碘硅烷生成7-三甲基硅基氨基-3-三苯基磷亚甲基-4-头孢烷酸三甲基硅基酯，与苯基锂和乙醛反应得到7-三甲基硅基氨基-3-（丙-1-烯基）-4-头孢烷酸三甲基硅基酯，最后与D-对羟基苯苷氨酸钾盐反应，在盐酸水溶液里脱去硅烷基保护基得到头孢丙烯。

发明内容                           

本发明所要解决的技术问题是，提供一种头孢丙烯的新合成方法，从7-[D-2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯出发，通过改变反应路线和反应条件,研究抗生素类药物的绿色合成方法，将其应用到抗生素类药物的合成领域。

为解决以上技术问题，本发明所述的头孢丙烯的制备方法，包括如下步骤：

A、在反应容器中加入定量的7-[D-2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯、镁粉和溶剂，在10～100℃下反应1～5小时，得到格式试剂；

B、缓慢滴加定量的丙烯基卤，再在10～100℃下反应1～5小时；

C、冷却至室温，滴加三氟乙酸，搅拌，水解，经后处理得到头孢丙烯一水合物产品；

所述溶剂为四氢呋喃、含有1～10个碳原子的烷基四氢呋喃、或含有1～10个碳原子的醚类。反应式如下：

。

进一步地，所述步骤A中溶剂的重量用量为7-[D-2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯重量的1～10倍。

进一步地，步骤B所述丙烯基卤为丙烯基氯或丙烯基溴。

进一步地，所述镁粉、丙烯基卤与7-[D-2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯投料物质的摩尔比为1～1.5：1～1.5:1，即镁粉与丙烯基卤的投料摩尔数均为7-[D-2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯投料摩尔数的1～1.5倍。

进一步地，所述镁粉与丙烯基卤的投料摩尔比为1:1。

进一步地，步骤C所述后处理依次为减压蒸除溶剂，加入乙醇水溶液，在冰盐浴冷却下，用饱和碳酸氢钠溶液调pH值6.5～7，析出淡黄色固体，过滤，用乙醚洗涤，干燥得到头孢丙烯一水合物产品。