[发明专利]一种右旋雷贝拉唑钠冻干组合物

说明书

技术领域

本发明为医药领域，具体涉及雷贝拉唑钠或右旋雷贝拉唑钠的一种冻干组合物及其制备方法。

背景技术

雷贝拉唑钠(Rabeprazole sodium)是日本卫材公司开发的质子泵抑制剂，主要用于活动性十二指肠溃疡、良性活动性胃溃疡、侵蚀性或溃疡性的胃-食管返流征(GERD)、幽门螺旋杆菌阳性的十二指肠溃疡等的治疗。结构如式I所示。

与其他质子泵抑制剂相比，雷贝拉唑钠抑制H+/K+-ATP酶作用更强，而且抑制可恢复；对血浆胃泌素水平影响较少；具有选择性强烈抑制幽门螺杆菌(HP)作用。

右旋雷贝拉唑钠(Dexrabeprazole sodium)为雷贝拉唑钠的右旋异构体，结构如式-II所示；其制剂产品由印度EMCURE公司开发上市，主要剂型为10mg片剂及10mg冻干粉针剂。

发明内容

本发明提供了雷贝拉唑钠或右旋雷贝拉唑钠的一种冻干组合物，相比于现有技术中公开的雷贝拉唑钠或右旋雷贝拉唑钠冻干组合物，其可以在相对较低的pH环境下稳定，提高临床使用的顺应性。

本发明提供了一种雷贝拉唑钠冻干组合物。

本发明提供的雷贝拉唑钠冻干组合物，由主药雷贝拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠和pH调节剂组成；当所述冻干组合物溶于水中形成水溶液，水溶液中雷贝拉唑钠浓度为10mg/mL 时，水溶液的pH为配液pH。

所述pH调节剂优选地为NaOH。所述配液pH优选地为9.5～10.5；更优选地为为9.5～10。

优选地，所述冻干组合物中雷贝拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠的质量比为20：(30～60)：(1～2)；更优选地为20：(40～50)：(1～1.5)。本发明中甘露醇作为赋形剂、依地酸二钠作为稳定剂。

优选地，本发明提供的雷贝拉唑钠冻干组合物按照如下方法制备：

(a)取配液体积50～80％的水和配液体积5～10％的叔丁醇混合，加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解得第一中间溶液；更优选地，水的体积为配液体积的65～75％；

(b)用pH调节剂调节第一中间溶液pH为配液pH，得第二中间溶液；

(c)将第二中间溶液温度调节至0～10℃，更优选地为4～10℃，向第二中间溶液中加入雷贝拉唑钠，搅拌溶解得第三中间溶液；

(d)向第三中间溶液加水至配液体积，可选地用pH调节剂调节pH为配液pH，得第四中间溶液；

(e)将第四中间溶液冷冻干燥获得所述雷贝拉唑钠冻干组合物；

其中每20g雷贝拉唑钠的配液体积为1.5～3L，更优选地每20g雷贝拉唑钠的配液体积为1.8～2.2L。

优选地，制备本发明雷贝拉唑钠冻干组合物的冷冻干燥的方法为：

(f)将第四中间溶液按以下顺序调节温度：(1)调节至-35～-25℃，保温1～3小时；(2)调节至3～10℃，保温1～3小时；(3)调节至-20～-10℃，保温1～3小时；(4)调节至-45～-35℃，保温1～3小时；

(g)调节冻结的第四中间溶液所处压力不高于50pa，升高温度至0～10℃，保持该温度3～10小时，制品继续升温至20～35℃，保温3～10小时，获得所述雷贝拉唑钠冻干组合物。

更优选地，制备本发明雷贝拉唑钠冻干组合物的冷冻干燥的方法为：

(f)将第四中间溶液按以下顺序调节温度：(1)调节至约-32～-28℃，保温1.5～2.5小时；(2)调节至5～8℃，保温1.5～2.5小时；(3)调节至-17～-13℃，保温1.5～2.5小时；(4)调节至-42～-38℃，保温1.5～2.5小时；

(g)调节冻结的第四中间溶液所处压力不高于30pa，升高温度至0～5℃，保持该温度5～8小时，制品继续升温至25～30℃，保温5～8小时，获得所述雷贝拉唑钠冻干组合物。

步骤(g)中，冻结的第四中间溶液温度应平缓均匀上升，经过一段时间的升华，其所处箱室的压力逐渐变小；当温度达20～35℃(优选地为25～30℃)时，制品所处箱室的压力一般在15Pa以内(优选地为10Pa以内)，即表示升华干燥阶段已结束。保持该温度继续干燥3～10 小时后(优选地5～8小时)，即可压紧胶塞，放入滤过无菌空气出箱。

本发明提供的雷贝拉唑钠冻干组合物是通过将第四中间溶液分装于药用容器中进行冷冻干燥获得的。