[发明专利]一种岩白菜素的衍生物、制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及一种岩白菜素的衍生物、制备方法及应用。

背景技术

癌症(Cancer)是当前危害人类生命和健康的严重疾病之一，目前化疗仍是其主要治疗手段之一。上个世纪九十年代以来，全世界已经有二百余种抗癌药物处于研究开发中，已有数十种化疗或辅助药物用于临床治疗，但是大多数药物只能缓解病情。且现有抗肿瘤药物大多数是化学合成药，存在着毒副作用大、易产生耐药性等问题。所以从自然界中寻找高效低毒的天然抗癌肿瘤活性化合物或进行结构改造合成其衍生物就成为当前抗肿瘤药物研究中的一个重要趋势。

岩白菜素(bergemn)为天然植物岩白菜中的主要活性成分，是一种二氢异香豆素类化合物，结构中具有一个内酯环，除岩白菜外也存在于其它植物中，是一种丰富易得的天然单体化合物。本发明所述的岩白菜素是从天然植物鬼灯檠中分离得到，现已经分离出成品(可参考文献：王俊平,李百华.鬼灯檠中岩白菜素的含量测定[J].中成药,1991,13(2):31-32.)。其具体的结构如下结构式所示：

本申请设计、合成了一系列结构新颖的岩白菜素衍生物，通过细胞水平抗肿瘤活性测试，我们发现此类化合物有很好的抗肿瘤活性，希望能够发展成为新的用于癌症的优良药物。

发明内容

本发明的第一目的是提供一种岩白菜素的衍生物。

为达到上述目的，具体采用如下的技术方案：

一种岩白菜素的衍生物，具有以下结构，

其中，R₁为苯环、不同取代的苯基、吡啶、不同取代的吡啶基或脂肪链中的一种。

优选地，R₁为苯环、苯环上至少一个氢原子被CH₃-O-、-CN、-NO₂、卤素或C1-C4的烷基取代的苯基、吡啶、至少一个氢原子被卤素取代的吡啶基、酯基、C1-C5的烷基或含羟基的脂肪链中的一种。

更优选地，R₁为苯环、苯环上一个氢原子被CH₃-O-、-CN、-NO₂、-F或C1-C4的烷基取代的苯基、吡啶、一个氢原子被-Cl取代的吡啶基、酯基、C4-C5的烷基或含羟基的脂肪链中的一种。

最为本发明的最佳实施方式，岩白菜素的衍生物具有以下结构：

(1)、化合物1是在岩白菜素的苯基上引入炔基所得产物；

(2)、通式Ⅰ在通式Ⅰ中，R₁为-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃、-COOCH₃、-CH₂COOCH₃、CH₂CH₂COOCH₂CH₃或-CH₂OH中的一种，下面依次称为化合物2～17。

本发明的另一目的是提供了岩白菜素衍生物的制备方法，具体的，化合物1的制备方法包括以下步骤：

(1)将岩白菜素、KI和K₂CO₃加入到反应溶剂中，其中，按摩尔比岩白菜素：KI：K₂CO₃为1：(2～5)：(2～5)，搅拌至完全溶解，加入3-溴丙炔，按摩尔比3-溴丙炔：岩白菜素为(2～5)：1，在室温至100℃条件下反应至转化完全(转化是否完全可以通过TLC检测确定)；

(2)向步骤(1)所得的反应体系中加入乙酸乙酯和蒸馏水萃取得有机相，所述有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水NaSO₄粉末干燥；

(3)将步骤(2)所得产物经过滤、浓缩，用硅胶柱层析分离纯化，纯化时用体积比为5:1～1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液进行洗脱，浓缩洗脱液即得化合物1。

具体的，步骤(1)所述溶剂选自丙酮、DMF或NMP(N-甲基吡咯烷酮)中的一种，其中当溶剂选用NMP时，效果最佳。溶剂的加入量以完全溶解样品最佳。反应溶剂NMP沸点为203℃，难以蒸 馏除去，且与水溶解性好，可以直接加水萃取除去。

在步骤(2)中，按体积比乙酸乙酯：蒸馏水：溶剂为(5～10)：(5～10):1。

在步骤(2)中，按体积比饱和食盐水：溶剂为(3～5):1。