[发明专利]一种医药中间体二芳基甲烷类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体化合物的合成方法，更具体地涉及一种二芳基甲烷类化合物的合成方法，属于有机合成领域尤其是医药中间体合成技术领域。

背景技术

二芳基甲烷及其衍生物是药物设计与合成中的重要结构单元，在该类化合物的合成方法和路径中，传统的制备方法主要是Friedel-Crafts苄基化反应，但该方法具有许多缺陷，例如区域选择性差、需要大量的Lewis酸或碱，这些缺陷显著地妨碍了该方法的实际应用和推广价值。

为了克服该缺陷，人们对此进行了大量的研究。例如，近年来，金属催化的偶联反应是广大研究人员所普遍关注和发展的一种有效的合成方法，科学家们也将其应用于二芳基甲烷类化合物的构建之中，并相继开发了多种该类化合物的合成方法，例如：

Gary A.Molander等人(“Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Reactions of Benzyl Halides with Potassium Aryltrifluoroborates”,J.Org.Chem.,2006,71,9198-9202)报道了一种钯催化的芳基三氟硼酸钾与苄基卤化合物的Suzuki-Miyaura反应，并且成功制备得到了二芳基甲烷类产物。在该研究中，研究者证实了芳基三氟硼酸钾相比其它硼类偶联试剂具有更好的稳定性，同时该方法具对于多种官能团均具有良好的耐受性，因而是一种十分有效的构建亚甲基连接的二芳基化合物，具有广泛的工业应用价值。

Ryoichi Kuwano等人(“Suzuki-Miyaura Cross-Coupling of Benzylic Carbonates with Arylboronic Acids”,Organic Letters,2005,7,945-947)公开了一种苄基碳酸酯与芳基硼酸的交叉偶联反应，该反应是以[Pd(η3-C₃H₅)Cl]₂为催化剂、DPPPent为配体而大幅提高了产品收率，可用于合成各种各样的二芳基甲烷功能化合物，同时芳基硼酸价格便宜可在大规模生产中节省一定成本，具有极大的市场潜力。

Guan Bing-Tao等人(“Direct Benzylic Alkylation via Ni-Catalyzed Selective Benzylic sp3C-O Activation”,J.Am.Chem.Soc,2008,130,3268-3269)报道了一种Ni-催化的苄基烷基或芳基化反应，该反应通过催化剂活化苄基醚的sp³C-O键而使其与格氏试剂相反应，并顺利制备得到亚甲基连接的芳基烷基化合物，该制备工艺新颖有趣，为芳基烷基甲烷或二芳基甲烷的合成提供了一种新的思路。

如上所述，尽管现有技术中已经存在了一系列可用于制备二芳基甲烷类化合物的工艺或方法，但这些方法仍存在一些缺点，例如收率仍不够理想、反应条件不够温和以及反应进程需要加快的问题。

因此，对于用作医药中间体的二芳基甲烷类化合物的新颖合成方法，仍存在继续研究和改进的必要，这也正是本发明得以完成的基础所在和动力所倚。

发明内容

如上所述，为了克服上述所指出的现有技术中的诸多缺陷，本发明人对此进行了深入研究，在付出了大量的创造性劳动后，而开发了一种医药中间体二芳基甲烷类化合物的合成方法，进而完成了本发明。

具体而言，本发明提供了一种式(I)所示医药中间体二芳基甲烷类化合物的合成方法，

所述方法包括：在钯催化剂、有机膦配体和碱存在下，于有机溶剂中，式(II)化合物和式(III)化合物在惰性氛围下进行反应，从而得到所述式(I)化合物，

其中，R₁为H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或羟基；

R₂为H、C₁-C₆烷基或卤素；

R₃为C₁-C₆烷基；

M为碱金属原子。

在本发明的所述合成方法中，除另有规定外，C₁-C₆烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。