[发明专利]一种半合成紫杉烷衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种半合成紫杉烷衍生物，该衍生物对人肺腺癌细胞株A549、人乳腺癌细胞株MCF‑7、人神经胶质瘤细胞株U251、人胰腺癌细胞株PANC‑1、人结肠癌细胞株HCT116、人非小细胞肺癌细胞株H460的抗肿瘤作用试验显示有较好的抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及一种半合成紫杉烷衍生物，该衍生物对人肺腺癌细胞株A549、人乳腺癌细胞株MCF-7、人神经胶质瘤细胞株U251、人胰腺癌细胞株PANC-1、人结肠癌细胞株HCT116、人非小细胞肺癌细胞株H460均有较好的抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。

背景技术

紫杉醇(Paclitaxel)和其半合成类似物多烯紫杉醇(Docetaxel)是迄今为止人类发现的最为有效的抗癌药物，它最先是从太平洋紫衫(短叶红豆杉，Taxus.brevifolia)树皮中提取出来的具有独特抗肿瘤活性的二萜类化合物，具有结构新颖、抗癌机理独特、抗癌效果显著、抗癌谱广等特点，继1992年底在美国上市后，已先后在40多个国家被批准上市，并作为一线抗癌药物，广泛应用于乳腺癌、肺癌、胃癌、食道癌、卵巢癌等，抗癌效果明显高于阿霉素、氟尿嘧啶、顺铂等常规抗癌药。然而，尽管有显著的抗癌疗效，但与其它化疗药物一样，紫杉醇也会导致一系列副作用，譬如对神经系统的破坏、肌肉疼痛、心脏毒性、呕吐、脱发等，并且对于多药耐药(MDR)活性较差。因此，发展具有较低副作用，改善药代动力学性质，且对多药耐药细胞仍然保持抗癌疗效的抗癌药物，一直是国内外药物科学家的研究热点。

Larotaxel(XRP9881)是一种新型的骨架结构更加新颖的紫杉烷类化合物。近期的活性研究表明，其体外抗癌活性明显高于紫杉醇及多烯紫杉醇，而在活体内的活性研究也让人兴奋不已。在二期临床研究过程中，人们对Larotaxel显著的抗癌疗效、较低的副作用比较满意，尤其是对过表达多药耐药基因的卵巢癌、乳腺癌疗效更佳。

紫杉醇、多烯紫杉醇及Larotaxel(XRP9881)的结构如下所示。

基于此，紫杉烷类化合物Larotaxel衍生物的研究备受关注，对紫杉烷类化合物的结构进行进一步改造，是改进其综合性能的主要途径之一。发展具有更好的生物利用度和抗癌活性的紫杉烷类抗癌药物，一直是国内外药物科学家的研究热点。

发明内容

本发明的目的是提供一种半合成的紫杉烷类化合物Larotaxel的衍生物，以及所述Larotaxel衍生物的制备方法和应用。

本申请人通过对紫杉烷类化合物的药理作用进行反复研究和筛选，发现了一种新型的Larotaxel衍生物，此类化合物的体外抗肿瘤药效学实验显示，其对人肺腺癌细胞株A549、人乳腺癌细胞株MCF-7、人神经胶质瘤细胞株U251、人胰腺癌细胞株PANC-1、人结肠癌细胞株HCT116、人非小细胞肺癌细胞株H460具有较强的生长抑制作用，可用于制备抗肺腺癌、乳腺癌、神经胶质瘤、胰腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌等的药物。

本发明提供的半合成紫杉烷衍生物是通式I表示的单一非对映异构体，或非对映异构体的混合物：

其中：

C_4”位的构型为R型和/或S型；

R₁选自芳基，芳杂环基，C₁～C₃烷基、环烷基；

R₂选自氢原子，-C(O)R₃，或能增加水溶性的羟基取代基；其中R₃代表C₁～C₅直链或带有支链的烷基或环烷基，芳基；

R₄选自氢原子，硅醚，酯基，或能增加水溶性的羟基取代基。