[发明专利]一种注射用阿莫西林钠舒巴坦钠制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种注射用阿莫西林钠舒巴坦钠制剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

注射用阿莫西林钠舒巴坦钠为复方制剂，其组份为阿莫西林钠和舒巴坦钠均匀混合的无菌粉末。

阿莫西林钠，化学名为(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4硫杂-1-氮杂双环(3.2.0)庚烷-2-甲酸钠。分子式：C₁₆H₁₈N₃NaO₅S，分子量：387.40。阿莫西林钠是一种半合成青霉素类抗生素，适用于以下疾病的治疗：1.溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染。2.大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠球菌所致的泌尿生殖道感染。3.溶血链球菌、葡萄球菌或大肠埃希菌所致的皮肤软组织感染。4.溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致急性支气管炎、肺炎等下呼吸道感染。

舒巴坦钠，化学名为(2S，5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环【3.2.0】庚烷-2-羧酸钠-4,4-二氧化物。分子式：C₈H₁₀NNaO₅S，分子量：255.23。舒巴坦钠是由人工合成的不可逆性竞争型β-内酰胺酶抑制剂。

青霉素是世界上第一个应用于临床的抗感染类药物，是人类最早发现的抗生素，1928年英国伦敦大学圣玛莉医学院(现属伦敦帝国学院)细菌学教授弗莱明在实验室中发现青霉菌具有杀菌作用，1938年由牛津大学的钱恩、弗洛里及希特利(Norman Heatley，1911-2004)领导的团队提炼出来。

青霉素(Penicillin，或音译盘尼西林)是指分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是由青霉菌中提炼出的抗生素。青霉素类抗生素是与青霉素具有相似的作用机理的β-内酰胺类抗生素的总称。青霉素类抗生素化学结构通式如下：

R——表示一种有机基团

青霉素类抗生素的毒性很小，是化疗指数最大的抗生素，但其青霉素类抗生素常见的过敏反应在各种药物中居首位，发生率最高可达5％～10％，其过敏主要原因为青霉素类产品生产和贮藏运输过程所产生的杂质(包括相关物质、残留溶剂、聚合物等)。

目前的注射用阿莫西林钠舒巴坦钠存在纯度低，杂质多，稳定性差，容易过敏等缺点。

发明内容：

本发明的目的是提供一种注射用阿莫西林钠舒巴坦钠制剂及其制备方法，使注射用阿莫西林钠舒巴坦钠制剂具有纯度高，杂质少，稳定性好，不容易过敏等优点。

为解决上述问题本发明提供了一种注射用阿莫西林钠舒巴坦钠制剂，该注射用阿莫西林钠舒巴坦钠制剂由高纯度的阿莫西林钠和高纯度的舒巴坦钠均匀混合而成，阿莫西林钠与舒巴坦钠的重量比为2～4:1。

为解决上述问题本发明提供了一种注射用阿莫西林钠舒巴坦钠制剂的制备方法，包括以下步骤：(1)制备高纯度的阿莫西林钠；(2)制备高纯度的舒巴坦钠；(3)按照阿莫西林钠与舒巴坦钠的重量比2～4:1称取阿莫西林钠和舒巴坦钠，在氮气保护下在混粉机中混匀；(4)将阿莫西林钠舒巴坦钠混粉分装入经过灭菌处理的注射剂瓶中，经充氮，加塞，轧盖，包装，检验，入库，制得注射用阿莫西林钠舒巴坦钠制剂；其中高纯度的阿莫西林钠按照以下步骤制备：

①混合酸酐的制备：在二氯甲烷中，在温度10-15℃快速搅拌下加入羟邓盐，同时加入N,N-二甲基乙酰胺，降温到0℃时，加入2,6-二甲基吡啶，继续降温至-30～-38℃，10分钟内匀速加入特戊酰氯，控制混酐温度，进行保温反应，结束后降温至-50℃时加入异辛酸，继续降温至-50℃备用；

②6-氨基青霉烷酸盐液的制备：在二氯甲烷中，加入纯化水和异丙醇，搅拌，降温至0-6℃时加入6-氨基青霉烷酸，在20分钟内匀速加入三乙胺，温度控制在0-3℃，反应30分钟，6-氨基青霉烷酸溶解完全后，降温至-15℃备用；

③缩合反应：将6-氨基青霉烷酸盐液转至混合酸酐，转完成盐液后，在低温下进行缩合反应，当6-氨基青霉烷酸的残留量≤0.5％时，反应结束；

④水解反应：将缩合反应后溶液加入到纯化水中，快速搅拌，匀速加入盐酸，控制水解温度，搅拌10分钟后，检测水相pH值，停止搅拌，静置10分钟，取水相。