[发明专利]一种注射用阿莫西林钠舒巴坦钠制剂及其制备方法

权利要求书

1.一种注射用阿莫西林钠舒巴坦钠制剂，其特征在于：所述注射用阿莫西林钠舒巴坦钠制剂由高纯度的阿莫西林钠和高纯度的舒巴坦钠均匀混合而成，阿莫西林钠与舒巴坦钠的重量比为2～4:1。

2.一种注射用阿莫西林钠舒巴坦钠制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)制备高纯度的阿莫西林钠；(2)制备高纯度的舒巴坦钠；(3)按照阿莫西林钠与舒巴坦钠的重量比2～4:1称取阿莫西林钠和舒巴坦钠，在氮气保护下在混粉机中混匀；(4)将阿莫西林钠舒巴坦钠混粉分装入经过灭菌处理的注射剂瓶中，经充氮，加塞，轧盖，包装，检验，入库，制得注射用阿莫西林钠舒巴坦钠制剂；其中高纯度的阿莫西林钠按照以下步骤制备：

①混合酸酐的制备：在二氯甲烷中，在温度10-15℃快速搅拌下加入羟邓盐，同时加入N,N-二甲基乙酰胺，降温到0℃时，加入2,6-二甲基吡啶，继续降温至-30～-38℃，10分钟内匀速加入特戊酰氯，控制混酐温度，进行保温反应，结束后降温至-50℃时加入异辛酸，继续降温至-50℃备用；

②6-氨基青霉烷酸盐液的制备：在二氯甲烷中，加入纯化水和异丙醇，搅拌，降温至0-6℃时加入6-氨基青霉烷酸，在20分钟内匀速加入三乙胺，温度控制在0-3℃，反应30分钟，6-氨基青霉烷酸溶解完全后，降温至-15℃备用；

③缩合反应：将6-氨基青霉烷酸盐液转至混合酸酐，转完成盐液后，在低温下进行缩合反应，当6-氨基青霉烷酸的残留量≤0.5％时，反应结束；

④水解反应：将缩合反应后溶液加入到纯化水中，快速搅拌，匀速加入盐酸，控制水解温度，搅拌10分钟后，检测水相pH值，停止搅拌，静置10分钟，取水相。

⑤阿莫西林的结晶：在结晶釜中加入磷酸二氢钾缓冲液，在搅拌下同时缓慢加入水相和氨水，控制氨水滴加速度，控制加碱期间温度，加完碱后降温析晶，搅拌，静置，抽虑，分别用水和丙酮洗涤，真空干燥得阿莫西林；

⑥阿莫西林溶液的制备：在无水乙醇中，加入三乙胺，搅拌均匀，降温到0℃，加入阿莫西林，搅拌至完全溶解，溶液经膜滤除菌后，并用无水乙醇和三乙胺的混和液冲洗过滤时阿莫西林经过的管道，合并滤液和洗液；

⑦异辛酸钠溶液的制备：在乙酸甲酯中加入异辛酸钠，搅拌至完全溶解，溶液经膜滤除菌后，并用乙酸甲酯冲洗过滤时异辛酸钠经过的管道，合并滤液和洗液；

⑧阿莫西林钠的结晶：在匀速搅拌下将异辛酸钠溶液加入到阿莫西林溶液中，将结晶液降温到0-5℃，加入筛选出的阿莫西林钠晶种，保温0-5℃，搅拌30分钟，有晶体析出后，滴加碳酸钠水溶液，继续搅拌2小时，抽滤，滤饼用乙酸甲酯洗涤，真空干燥得到高纯度的阿莫西林钠。

3.根据权利要求2所述的注射用阿莫西林钠舒巴坦钠制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤①中羟邓盐与二氯甲烷的重量比为1:4～5，N,N-二甲基乙酰胺的重量为羟邓盐的40～50％，2,6-二甲基吡啶的重量为羟邓盐的2.5～3％，羟邓盐与特戊酰氯的摩尔比为1:1～1.1，异辛酸的重量为羟邓盐的2.4～2.8％，混酐温度控制在-15℃～-20℃，保温反应时间为60分钟。

4.根据权利要求2所述的注射用阿莫西林钠舒巴坦钠制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤②中6-氨基青霉烷酸与二氯甲烷的重量比为1:1.5～1.8，纯化水的重量为6-氨基青霉烷酸的15～20％，异丙醇的重量为6-氨基青霉烷酸的70～85％，6-氨基青霉烷酸与三乙胺的摩尔比为1:1.05～1.15。

5.根据权利要求2所述的注射用阿莫西林钠舒巴坦钠制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤③中控制接料时间为20～28分钟，缩合反应温度为-30℃～-38℃，缩合反应时间为120分钟。

6.根据权利要求2所述的注射用阿莫西林钠舒巴坦钠制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤④中纯化水预冷至15℃，盐酸加入时间为10分钟，控制水解温度为5～10℃，检测水相pH值为1.0～1.2。

7.根据权利要求2所述的注射用阿莫西林钠舒巴坦钠制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤⑤中磷酸二氢钾缓冲液的pH为5.0-5.1，氨水浓度为10-15％，控制氨水滴加速度使pH保持在5.0-5.1，加碱期间温度控制在5-10℃，析晶温度为0-5℃，搅拌时间为1小时，静置时间为1小时，真空干燥温度为45℃，真空干燥时间为3小时。