[发明专利]具有抗肿瘤作用的吡嗪-芳基脲衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及具有抗肿瘤作用的吡嗪-芳基脲衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病，其死亡率仅次于心血管疾病而位居第二。长期以来，癌症的治疗是医药领域的一大难题。近年来随着生命科学的飞速发展，恶性肿瘤细胞内信号转导、细胞周期调节、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外物质的相互作用等各种基本过程得以逐步阐明，人们开始将目光转向选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的分子靶向药物。分子靶向药物以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶或蛋白受体(如蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、表皮生长因子受体、血管内皮生长因子受体等)为靶点，己成为当今抗肿瘤药物研发的重要方向。由于小分子靶向药物对肿瘤具有良好的选择性，因而呈现出肿瘤靶向性；与传统的化疗药物相比，研发抗肿瘤小分子靶向药物更具吸引力。

某些转导通路的异常激活或失控是导致细胞发生癌变的一个重要原因。Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt通路是表皮生长因子受体(EGFR)下游两条重要的信号转导通路(Oncogene,2005,24:616–626；Oncogene,2007,26:3291–3310.)。Ras通过活化Raf激酶，使MEK的2个丝氨酸残基磷酸化，活化其底物ERK。活化的ERK形成二聚体，转入细胞核，参与细胞的增殖、存活、分化和凋亡(ChemMedChem,2011,6(1):38–48.)。经证实Ras/Raf/MEK/ERK信号通路与多种癌症的发生发展密切相关，如该通路在非小细胞肺癌(NSCLC)，肝癌，乳腺癌中常被异常激活，因而该通路的突变激活为人们通过抑制这条通路，以治疗多种癌症提供了可能。Ras基因家族有多种亚型，K-Ras是其成员之一，编码K-Ras蛋白，K-Ras的GTP水解酶结构域的第12号或13号密码子(G12或G13)的突变，可导致K-Ras的持续激活(N Engl J Med,1987,317(15):929–935.)。研究(Biochem Res Int,2012,2012:940405.)发现：Ras基因突变中，K-Ras基因突变占90％以上，而且在NSCLC中发生率高，如在肺腺癌中突变率达30％-50％。Raf是信号通路Ras/Raf/MEK/ERK中的重要组成部分，包括3种同工酶：A-Raf、B-Raf与c-Raf(也称为Raf-1)(药学进展,2014,38(1):31–35.)。c-Raf是一种涉及促有丝分裂信号从细胞膜传导到核的蛋白激酶，主要在富血管的实体肿瘤，如肾癌、肝细胞癌以及NSCLC中异常激活或过度表达。研究发现：c-Raf激活与K-Ras突变有着直接的关联性，当上游K-Ras发生突变后，突变型K-Ras(通常为K-Ras^G12D)会激活c-Raf，并引发Raf/MEK/ERK信号分子的级联磷酸化反应(Cancer Discov,2011,1(2):128–136.)。PI3K/Akt信号通路作为EGFR下游另一条重要的信号转导通路，通过影响众多效应分子的活化状态，控制着肿瘤发生发展中至关重要的细胞生物学过程，包括细胞凋亡、转录、翻译、代谢、血管新生以及细胞周期的调控。因此Ras/Raf/MEK/ERK及PI3K/Akt通路对研究和开发肿瘤分子靶向药物有着特殊的意义。