[发明专利]一种抗癌新药恩替诺特的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗癌新药恩替诺特的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

N-[[4-[[(2-氨基苯基)氨基]甲酰]苯基]甲基]氨基甲酸3-吡啶基甲基酯(恩替诺特，Entinostat，MS-275)是美国Syndax Pharma开发的一种新颖的口服I类HDAC抑制剂，现阶段适应症为乳腺癌，目前处于三期临床阶段，同时于2013年9月获得FDA批准为突破性治疗的药物，因其明显的安全性和有效性，不论作为单一药剂或是与现有靶向治疗药物的组合，都使其有别于其他组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。在正常细胞中该酶通过改变染色质的结构起到控制基因表达的关键作用，而在肿瘤细胞中该酶会过量表达并导致可逆的基于表观遗传学的耐药性。恩替诺特可选择性地针对与肿瘤生物学最相关的HDAC亚型，能使肿瘤细胞中失控基因的表达正常化，从而恢复对其他靶向治疗药物的灵敏度。恩替诺特是第一个在乳腺癌II期临床随机对照研究中得到阳性结果的HDAC抑制剂，也是唯一一个处于乳腺癌晚期临床开发的HDAC抑制剂。

目前关于恩替诺特的合成方法在专利和文献中还没有相关记载和报导，鉴于其特有的疗效及潜在的市场价值，需要开发出一种较好的适合工业化生产的制备恩替诺特的方法。

发明内容

为了克服现有技术的不足之处，本发明提供一种新型抗癌新药恩替诺特的合成方法。

本发明的抗癌新药恩替诺特的制备方法，该方法包括如下步骤：

①以吡啶-3-甲醇为起始原料，先与碳链延长试剂进行碳链延长反应，碳链延长后，与4-氨甲基苯甲酸在催化剂作用下进行酰胺化反应得到化合物1，然后进行析晶，所述的起始原料与碳链延长试剂的用量摩尔比为1:(1～2)，起始原料与4-氨甲基苯甲酸的用量摩尔比为1:(1～2)，起始原料与催化剂的用量摩尔比为1:(1～2)，析晶反应时体系控制的pH值为4～5，反应温度-10℃到60℃；

②化合物1与邻苯二胺在催化剂作用下发生酰胺化反应得到化合物2，即恩替诺特粗品，所述的化合物1与邻苯二胺的用量摩尔比为1:(3～6)，化合物1与催化剂的用量摩尔比为1:(1～4)，反应温度-10℃到60℃；

③化合物2经酸溶碱析，精制得到恩替诺特精品，化合物2溶解时控制体系pH值为2～3，析晶反应时体系控制的pH值为8，反应温度为-10℃到60℃。

其中，

步骤①中，碳链增长反应中，反应试剂为N,N，-羰基二咪唑(CDI)；反应温度为-10℃到40℃；溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈一种或几种的混合物。碳链增长反应的催化剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉中一种或几种的混合物。优选地，步骤①中，碳链增长反应的催化剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉，溶剂是二甲基甲酰胺或四氢呋喃。

步骤②中，催化试剂为N,N'-羰基二咪唑(CDI)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸(PyBOP)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、甲磺酸中一种或几种的混合物；反应温度为-10℃到40℃；溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈一种或几种的混合物。优选地，步骤②中，催化剂为N,N'-羰基二咪唑(CDI)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸(PyBOP)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、甲磺酸，溶剂是二甲基甲酰胺或乙腈。

步骤③中，恩替诺特粗品和水的质量体积比(克：毫升)为1：(5-15)，反应温度为-10℃到30℃。

本发明的具体合成路线如下：

本发明的新型抗癌新药恩替诺特的合成方法原理如下：以吡啶-3-甲醇为原料，经碳链延长反应后与4-氨甲基苯甲酸在催化剂作用下发生酰胺化发应得到化合物1，化合物1再与邻苯二胺进行在催化剂作用下发生酰胺化反应得到粗产品，粗品经酸溶碱析精制后得到符合质量标准的产品。

本发明的优点在于：

1、方法简便。原材料易得，所涉及的工艺步骤简单，单元反应温和，操作简便易行，重现性好，本发明所涉及到的中间体均不需要精制直接用于下一步投料；