[发明专利]一种抗癌新药恩替诺特的合成方法

权利要求书

1.抗癌新药恩替诺特的合成方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

①以吡啶-3-甲醇为起始原料，先与碳链延长试剂进行碳链延长反应，碳链延长后，与4-氨甲基苯甲酸在催化剂作用下进行酰胺化反应得到化合物1，然后进行析晶，所述的起始原料与碳链延长试剂的用量摩尔比为1:(1～2)，起始原料与4-氨甲基苯甲酸的用量摩尔比为1:(1～2)，起始原料与催化剂的用量摩尔比为1:(1～2)，析晶反应时体系控制的pH值为4～5，反应温度-10℃到60℃；

②化合物1与邻苯二胺在催化剂作用下发生酰胺化反应得到化合物2，即恩替诺特粗品，所述的化合物1与邻苯二胺的用量摩尔比为1:(3～6)，化合物1与催化剂的用量摩尔比为1:(1～4)，反应温度-10℃到60℃；

③化合物2经酸溶碱析，精制得到恩替诺特精品，化合物2溶解时控制体系pH值为2～3，析晶反应时体系控制的pH值为8，反应温度为-10℃到60℃：

合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤①中，碳链增长反应中，反应试剂为N,N^，-羰基二咪唑(CDI)；反应温度为-10℃到40℃；溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈一种或几种的混合物。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤①中，碳链增长反应的催化剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉中一种或几种的混合物。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤②中，催化试剂为N,N'-羰基二咪唑(CDI)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸(PyBOP)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、甲磺酸中一种或几种的混合物；反应温度为-10℃到40℃；溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈一种或几种的混合物。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤③中，恩替诺特粗品和水的质量体积比(克：毫升)为1：(5-15)，反应温度为-10℃到30℃。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤①中，所用催化剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉，溶剂是二甲基甲酰胺或四氢呋喃。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤②中，所用催化剂为N,N'-羰基二咪唑(CDI)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸(PyBOP)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、甲磺酸，溶剂是二甲基甲酰胺或乙腈。