[发明专利]沙库比曲的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种脑啡肽酶抑制剂沙库比曲(Sacubitril)的制备方法。

背景技术

LCZ696是由诺华(Novartis)公司开发的一种新型降压药物，该药结合了诺华的代文(Diovan，通用名：缬沙坦)和实验性药物Sacubitril(AHU-377)等两种组份，其中缬沙坦可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水，而Sacubitri可阻断威胁降低血压的2种多肽的作用机制，因而LCZ696被称为血管紧张素II受体与脑啡肽酶的双重抑制剂。临床表现出的独特作用模式、优于标准药物的降压作用和减少心脏衰竭的功效，使得该药获得美国FDA和欧盟EMEA的快速通道审评资格。业界普遍认为LCZ696将会带来传统心衰治疗方案的革新。由于Sacubitril(AHU-377)还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“沙库比曲”。

沙库比曲的化学名为：4-(((2S，4R)-1-(1，1′-联苯-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸(I)，其结构式为：

沙库比曲的制备方法已有较多的研究报道，其中美国专利US5217996和国际专利WO2008031567、WO2010136474和WO2012025501等报道了一种如下的合成路线，以手性氨基醇为原料，经氧化成醛、维梯锡反应、手性加氢和酰胺化缩合等反应制得目标产物。

另外，国际专利WO2008083967、WO2011088797、WO2012025502和WO2014198195等报道的是另一类型的制备方法。该路线是通过2-羰基脯氨酸为原料，经过羧基活化、联苯取代、羰基还原、手性甲基化、开环反应和酰胺化缩合等反应制得目标产物。

上述两篇文献的合成路线，虽然在起始原料的使用、手性的形成的方法和单元反应的顺序上存在一定的差别，但均存在手性原料难以获得、反应步骤繁多、手性催化还原催化剂昂贵以及反复使用羧基或氨基丁保护和脱保护等缺点，使得上述合成路线难以顺利地实现其产业化。

由此看出，现有的制备方案一方面没有很好地解决目标化合物的手性氨基的制备，另一方面现有工艺受到原料、成本、设备以及环保等诸多方面的限制，不易于工业化。所以，如何运用现代手性合成技术，采用有效的手性诱导试剂，设计和开发出简易快捷、经济环保和便于工业化的新合成路线，对于该药物的经济技术发展具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，通过易得的工业原料和手性诱导试剂“贝蒂碱”(Betti base)来制备目标产物沙库比曲，该方法具有原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产等优点。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种脑啡肽酶抑制剂沙库比曲(Sacubitril，I)的制备方法，

其制备步骤包括：(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(II)与2R-甲基-4-氧代-丁酸(III)发生环合反应生成(7aR，9R，12S)-9-甲基-10-氧代-12-苯基-7a，8，9，10-四氢-12H-萘并[1，2-e]吡咯环并[2，1-b][1，3]噁嗪(IV)；所述(7aR，9R，12S)-9-甲基-10-氧代-12-苯基-7a，8，9，10-四氢-12H-萘并[1，2-e]吡咯环并[2，1-b][1，3]噁嗪(IV)与格氏试剂(1，1′-联苯-4-基-甲基)氯化镁或(1，1′-联苯-4-基-甲基)溴化镁发生加成反应生成(1S，3R，5S)-1-[[3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮]苄基]-2-萘酚(V)；所述(1S，3R，5S)-1-[[3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮]苄基]-2-萘酚(V)经脱苄基反应生成(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮(VI)；所述(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮(VI)在酸性催化剂作用下和乙醇中发生开环及酯化反应得到(2R，4S)-2-甲基-4-氨基-5-(1，1′-联苯-4-基)-戊酸乙酯(VII)；所述(2R，4S)-2-甲基-4-氨基-5-(1，1′-联苯-4-基)-戊酸乙酯(VII)与丁二酸酐在碱促进剂作用下发生酰胺化反应制得沙库比曲(I)。

此外，本发明还提出如下附属技术方案：