[发明专利]沙库比曲的制备方法

权利要求书

1.一种沙库比曲的制备方法，

其制备步骤包括：(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与2R-甲基-4-氧代-丁酸发生环合反应生成(7aR，9R，12S)-9-甲基-10-氧代-12-苯基-7a，8，9，10-四氢-12H-萘并[1，2-e]吡咯环并[2，1-b][1，3]噁嗪；所述(7aR，9R，12S)-9-甲基-10-氧代-12-苯基-7a，8，9，10-四氢-12H-萘并[1，2-e]吡咯环并[2，1-b][1，3]噁嗪与格氏试剂(1，1′-联苯-4-基-甲基)氯化镁或(1，1′-联苯-4-基-甲基)溴化镁发生加成反应生成(1S，3R，5S)-1-[[3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮]苄基]-2-萘酚；所述(1S，3R，5S)-1-[[3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮]苄基]-2-萘酚经脱苄基反应生成(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮；所述(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮在酸性催化剂作用下和在乙醇中发生开环及酯化反应得到(2R，4S)-2-甲基-4-氨基-5-(1，1′-联苯-4-基)-戊酸乙酯；所述(2R，4S)-2-甲基-4-氨基-5-(1，1′-联苯-4-基)-戊酸乙酯与丁二酸酐在碱促进剂作用下发生酰胺化反应制得沙库比曲。

2.根据权利要求1所述沙库比曲的制备方法，所述(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与2R-甲基-4-氧代-丁酸发生环合反应的投料摩尔比为1∶1-2；以及所述环合反应的溶剂为甲苯、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或二甲亚砜；以及所述环合反应的温度为25-100℃。

3.根据权利要求1所述沙库比曲的制备方法，所述(7aR，9R，12S)-9-甲基-10-氧代-12-苯基-7a，8，9，10-四氢-12H-萘并[1，2-e]吡咯环并[2，1-b][1，3]噁嗪与格氏试剂(1，1′-联苯-4-基-甲基)氯化镁或(1，1′-联苯-4-基-甲基)溴化镁发生加成反应的投料摩尔比为1∶1-2；以及所述加成反应的溶剂为乙醚、异丙醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；以及所述加成反应的温度为-100-0℃。

4.根据权利要求1所述沙库比曲的制备方法，所述脱苄基反应的反应体系为钯炭催化加氢还原体系或硝酸铈铵氧化体系；所述钯炭催化加氢还原体系的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；以及所述硝酸铈铵氧化体系的溶剂为乙腈/水、二氯甲烷/水或四氢呋喃/水，其体积比为1-5∶1。

5.根据权利要求1所述沙库比曲的制备方法，所述开环及酯化反应的酸性催化剂为盐酸、硫酸、三氟醋酸、高氯酸或对甲苯磺酸；以及所述开环及酯化反应的温度为0-100℃。

6.根据权利要求1所述沙库比曲的制备方法，所述酰胺化反应的碱促进剂为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、吡啶或三乙胺，以及所述酰胺化反应的溶剂为二氯甲烷、四氢 呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二氧六环；以及所述酰胺化反应温度为0-90℃。