[发明专利]一种葡萄糖敏感自律式胰岛素释放微凝胶载体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明设计一种具有葡萄糖响应性、能够根据血糖水平自调节释放胰岛素微凝胶系统。本发明属于药物控制释放和生物材料技术领域。

背景技术

糖尿病是一组以高血糖为特征的常见疾病，是由于胰岛素分泌缺陷及其生物作用受损或两者兼有引起的糖、脂肪、蛋白质和电解质代谢紊乱综合征，目前尚无根治糖尿病的方法，只能通过多种治疗手段延缓和控制糖尿病的症状。尽管人们已经开发了磺脲类促胰岛素分泌药、双胍类降糖药、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂等口服降糖药，但是胰岛素治疗仍是Ⅰ型糖尿病（即胰岛素依赖型糖尿病）、糖尿病高渗综合征等疾病的首选药物，具有不可替代的作用。此外，当口服降糖药无法维持正常血糖水平、肝肾功能较差的Ⅱ型糖尿病或出现比较严重的并发症时，胰岛素治疗依然是最重要的选择。

目前，胰岛素治疗糖尿病的方法是依赖频繁监测血糖，根据检测结果每日多次进行皮下注射，给患者带来很大痛苦和诸多不便，并可能产生皮下脂肪萎缩、低血糖等多种不良反应。能够对葡萄糖浓度变化做出应答的自律式胰岛素给药系统一直是研究热点，其中最具有挑战性的是自律式(Self-regulating) 胰岛素给药系统，目前有3种葡萄糖敏感型自律式胰岛素给药系统，分别为葡萄糖氧化酶(GOD)体系、伴刀豆球蛋白(ConA)体系及苯基硼酸体系。

葡萄糖氧化酶体系是利用GOD的催化作用使葡萄糖转化为葡萄糖酸，凝胶因pH值降低而收缩，从而释放出胰岛素。由于葡萄糖氧化反应中副产物过氧化氢对GOD酶的抑制作用，导致酶活性利用率过低，凝胶体系对葡萄糖浓度变化响应速度过慢。ConA体系是一种植物外源凝集素，可与糖基化的胰岛素结合形成凝胶，葡萄糖竞争性结合ConA，释放出胰岛素，但这种方法要求精度高，并且在初始结合的糖基化胰岛素用完之后需要重新补充。苯基硼酸及其衍生物在水溶液中可以与葡萄糖等多羟基化合物形成可逆的共价复合物，这种多羟基化合物的识别功能可用于葡萄糖敏感自律式给药系统设计。

目前的苯基硼酸体系不足之处是既使是在低葡萄糖浓度（即正常血糖）时也会置换糖基化胰岛素，因此不能算作真正意义上的自律式胰岛素给药系统。Afrassiabi AL等人通过改进合成了PNIPAAm及P(NIPAAm-co-MAAc)凝胶，并研究这些温度敏感性凝胶对肌红蛋白的控制释放特性，结果表明，温度高于LCST（体积相转变温度）时释放缓慢，低于LCST温度时释放较快，较好地满足了控制释放的要求(Afrassiabi AL, Hoffman AS, Cadwell LA. Effect of temperature on the release rate of biomolecules from thermally reversible hydrogels. J Membrane Sci 1986, 33: 191-200)；然而这种凝胶体系存在LCST过低的问题，不能实现体温下依葡萄糖浓度变化而自动“开-关”释放胰岛素。

发明内容

有鉴于此，本发明的技术问题在于提供一种葡萄糖敏感自律式给药系统，提供的纳米级微凝胶载体能够实现体温下依葡萄糖浓度变化而自动“开-关”释放胰岛素。本发明的一种葡萄糖敏感自律式胰岛素释放微凝胶载体，其所述的葡萄糖敏感微凝胶由3-丙烯酰氨基苯硼酸、N-异丙基丙烯酰胺、含乙烯基功能性基团的RGD小分子多肽三种单体经自由基聚合得到。

如上所述的葡萄糖敏感自律式胰岛素释放微凝胶载体，其特征在于：3-丙烯酰氨基苯硼酸5～15mol%、含乙烯基功能基团的亲水性RGD多肽5～15mol%、N-异丙基丙烯酰胺60～85mol%。

本发明提供一种葡萄糖敏感自律式胰岛素释放微凝胶载体的制备方法，其特征在于按照如下步骤：