[发明专利]一种制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的方法，属于药物中间体合成领域。

技术背景

在已知的上市或在研新药中I型PI3K抑制剂Apitolisib和激酶抑制剂Votrient，都含有2-氨基嘧啶基团，并且有更多的研究仍将此片断作为重要的结构单元。2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯作为其中一个关键中间体，目前已有公开资料的合成方法：主要包括1)采用2-氨基-5-碘嘧啶与频那醇硼烷在Pd(PPh)₄催化下(参考：Org.Biomol.Chem.，2011，9，3139)或2-氨基-5-溴嘧啶与联硼酸频那醇酯在PdCl₂dppf存在下偶联(参考：WO 2012/109423 A1)；2)采用同样的原料将氨基用Boc(参考：CN102399235A和CN102367260A)或二苯亚甲基(参考：US 2008/0269523 A1)保护后，(或是不保护直接，参考：Eur.J.Org.Chem.2007，5712)采用丁基锂/硼酸三异丙酯/-78℃下超低温反应先形成硼酸，随后脱保护后，再接着与频那醇反应成酯。

上述方法：1)偶联催化剂用量较大，成本高，而且产物有重金属残留；2)氨基采用二苯甲酮保护时，按照专利方法第一步得不到缩合产物，采用Boc保护时需要用将氮全部保护起来；氨基不保护直接反应的方法收率不稳定，重现性差，且该类方法都存在需要超低温反应的缺点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新的制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的方法，包括以下步骤：

第一步，在BF₃-Et₂O催化作用下，2-氯嘧啶与NBS在乙腈或乙二醇二甲醚溶剂中回流反应，得到2-氯-5-溴嘧啶；

第二步，保持温度在-20～-10℃将2.5M n-BuLi加入到n-BuMgBr中，制备成n-Bu₃MgLi，随后维持该温度将第一步得到的2-氯-5-溴嘧啶溶于四氢呋喃中滴入上述溶液中，保温1小时，滴加甲氧基硼酸频那醇酯或异丙氧基硼酸频那醇酯，保温1小时，溶液升到室温，搅拌过夜，加饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取， 蒸干得到2-氯嘧啶-5-硼酸频那醇酯；

第三步，在压力釜内，将第二步得到的2-氯嘧啶-5-硼酸频那醇酯加入氨水或氨甲醇中，80～100℃反应6小时，溶液旋干后加入四氢呋喃或乙酸乙酯溶解后过滤，再次蒸干溶剂后加甲醇重结晶得到2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯。

进一步地，所述第一步中，2-氯嘧啶与NBS、BF₃-Et₂O的摩尔比为1∶1-1.5∶0.05-0.3。

进一步地，所述第二步中，n-BuLi与n-BuMgBr的摩尔比为2∶1；2-氯-5-溴嘧啶与n-Bu₃MgLi、甲氧基硼酸频那醇酯或异丙氧基硼酸频那醇酯的摩尔比为1∶0.4-0.5∶1.1-1.5。

进一步地，所述第三步中，2-氯嘧啶-5-硼酸频那醇酯与氨水或氨甲醇摩尔用量比1∶2-5。

反应式如下： 

发明有益效果 

本发明合成工艺条件温和，避免了超低温反应，而且反应可以连续进行，只需在最终产物时进行简单重结晶即可得到纯品。

具体实施方式

实施例1

一种制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的方法，包括以下步骤：

在反应瓶内加入2-氯嘧啶11.5g(0.1mol)、溴化试剂NBS 21.3g(0.12mol)和乙腈80mL，室温下加入催化量BF₃-Et₂O 2.8g(0.02mol)，加入完毕后，升温至回流反应5-8小时，TLC检测反应完毕后，降温，过滤掉不溶固体后，减压蒸馏溶剂后，加入乙酸乙酯溶解，再滴加入45mL饱和Na₂CO₃溶液洗涤，分出有机层，水层再加入60mL乙酸乙酯，再次分层后，合并有机层后，饱和食盐水洗涤，旋 干得到浅黄色2-氯-5-溴嘧啶固体14.1g，直接用于下步反应中。¹H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.70(s，2H)。