[发明专利]一种奈必洛尔中间体的制备方法及奈必洛尔的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种奈必洛尔中间体的制备方法，以及应用该中间体制备奈必洛尔或其药学上可接受的盐的制备方法。

背景技术

药品奈必洛尔是第三代肾上腺素β受体阻滞剂，是等摩尔量的左旋和右旋异构体的混合物，其中右旋异构体有强大的β1受体阻滞作用，左旋异构体具有内皮细胞依赖性血管扩张作用。奈必洛尔的化学结构具有四个手性中心，共十个手性异构体，上市药品是等摩尔量的RSSS构型和RRRS构型的奈必洛尔盐酸盐组成的外消旋体。

专利文献WO2008/010022A2公开了一种奈必洛尔的制备方法，将式RS/SR-Ⅳ化合物(RS-Ⅳ化合物与SR-Ⅳ化合物的混合物)与式R/S-Ⅰ化合物(R-Ⅰ化合物与S-Ⅰ化合物的混合物)偶联对接，得到关键中间体式RS#S/SR#R-Ⅴ化合物(式RS#S-Ⅴ化合物与式SR#R-Ⅴ化合物的混合物，其中#表示化合物中作为潜手性中心的羰基碳原子)，经选择性还原反应、氨基氢化脱保护，获得RSSS/RRRS型奈必洛尔。

该方法直接以式RS/SR-Ⅳ化合物与式R/S-I化合物偶联对接，合成效率较高。然而，该方法中生成的式RS#S/SR#R-Ⅴ化合物中混有较大比例的无法应用的副产物——式RS#R/SR#S-Ⅴ化合物，需要采用繁琐的衍生化和/或重结晶步骤进行纯化除去所述副产物；而同时，生成的式RS#S/SR#R-Ⅴ化合物无法进行拆分，进行后续还原反应时对于反应条件要求较为苛刻。

此外，该方法在合成式RS/SR-Ⅳ化合物的过程中也同时生成了较大比例的无法应用的副产物——式RR/SS-Ⅳ化合物，同样需要采用繁琐的分步重结晶步骤除去所述副产物。

由于上述副产物不能得到有效利用，导致目标产物的收率较低，原子经济性差，同时这些副产物的回收处理也需要消耗一定的成本。

因此，需要一种操作简单、原料经济性好、收率高、成本低的制备所述奈必洛尔中间体式V化合物的方法，以及应用该中间体制备奈必洛尔的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种操作简单、原子经济性好、收率高、成本低的制备奈必洛尔中间体式Ⅴ化合物的方法。

本发明的另一目的在于提供一种制备奈必洛尔或其药学上可接受的盐的方法。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

本发明提供一种制备奈必洛尔中间体式RS#S-Ⅴ化合物和式RR#S-Ⅴ化合物的方法，包括：

(1)将式RS/RR-Ⅳ化合物与式S-I化合物进行偶联对接反应，得到含有式RS#S-Ⅴ化合物和式RR#S-Ⅴ化合物的物料，

其中，X₁和X₂各自代表苯环任意位置上连接的氢原子或卤素原子；X₁与X₂可以为相同的基团，也可以不同；

LG为易于离去基团，选自溴、氯、磺酸酯基；

PG为氢或可脱除的氨基保护基，选自甲基、烯丙基、叔丁基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、芴基、9,10-二氢蒽-9-基，其中在所述保护基中存在芳环时，芳环上可以带有取代基，所述取代基选自卤素、硝基、C₁-C₄烷基链、-CF₃、-CHF₂、-OR₂基团，其中R₂选自氢、单一取代或二取代的C₁-C₄烷基；PG优选为苄基；

(2)将步骤(1)所得物料分离，分别得到式RS#S-Ⅴ化合物和式RR#S-Ⅴ化合物。

其中，所述式RS/RR-Ⅳ化合物是指式RS-Ⅳ化合物与式RR-Ⅳ化合物的混合物，且对二者的摩尔比没有具体限制。

在本发明一种实施方式中，所述式RS/RR-Ⅳ化合物为基本上等摩尔量的式RS-Ⅳ化合物与式RR-Ⅳ化合物的混合物。

需要说明的是，本发明中，式RS/RR-Ⅳ化合物的结构式中羟基与相邻的手性碳以曲线连接，该曲线表示所述手性碳可以为R型或S型。式RS#S-Ⅴ化合物和式RR#S-Ⅴ化合物中的“#”表示化合物中作为潜手性中心的羰基碳原子

优选地，步骤(1)的化学反应在碱性条件下，惰性溶剂中，催化剂催化下进行。

优选地，所述碱性条件中的碱选自碳酸盐、碳酸氢盐、有机碱，所述有机碱例如三乙基胺、二异丙基乙基胺。优选地，所述碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾。