[发明专利]一种奈必洛尔中间体的制备方法及奈必洛尔的制备方法

权利要求书

1.一种奈必洛尔中间体式RS#S/RR#S-Ⅴ化合物的制备方法，包括：

(1)将式RS/RR-Ⅳ化合物与式S-I化合物进行偶联对接反应，得到含有式RS#S/RR#S-Ⅴ化合物的物料，

其中，X₁和X₂各自代表苯环任意位置连接的氢原子或卤素原子；X₁与X₂可相同或不同的基团；

LG为易于离去基团，选自溴、氯、磺酸酯基；

PG为氢或可脱除的氨基保护基，选自甲基、烯丙基、叔丁基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、芴基、9,10-二氢蒽-9-基，其中在所述保护基中存在芳环时，芳环上可以带有取代基，所述取代基选自卤素、硝基、C₁-C₄烷基链、-CF₃、-CHF₂、-OR₂基团，其中R₂选自氢、单一取代或二取代的C₁-C₄烷基；PG优选为苄基；

(2)从步骤(1)所得的物料中分离得到式RS#S-Ⅴ化合物和式RR#S-Ⅴ化合物。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应在碱性条件下，惰性溶剂中，催化剂催化下进行。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)通过过滤和/或分步重结晶的方式将式RS#S-Ⅴ化合物和式RR#S-Ⅴ化合物分离。

4.一种奈必洛尔中间体的式SR#R/SS#R-Ⅴ化合物的制备方法，包括：

(1)将式SR/SS-Ⅳ化合物与式R-Ⅰ化合物进行偶联对接反应，得到含有式SR#R/SS#R-Ⅴ化合物的物料，

其中，X₁和X₂各自代表苯环任意位置连接的氢原子或卤素原子；X₁与X₂为相同或不同的基团；

LG为易于离去基团，选自溴、氯、磺酸酯基；

PG为氢或可脱除的氨基保护基，选自甲基、烯丙基、叔丁基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、芴基、9,10-二氢蒽-9-基，其中在所述保护基中存在芳环时，芳环上可以带有取代基，所述取代基选自卤素、硝基、C₁-C₄烷基链、-CF₃、-CHF₂、-OR₂基团，其中R₂选自氢、单一取代或二取代的C₁-C₄烷基；PG优选为苄基；

(2)从步骤(1)所得的物料中分离得到式SR#R-Ⅴ化合物和式SS#R-Ⅴ化合物。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应在碱性条件下，惰性溶剂中，催化剂催化下进行。

6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)通过过滤和/或分步重结晶的方式将式SR#R-Ⅴ化合物和式SS#R-Ⅴ化合物分离。

7.一种制备奈必洛尔或其药学上可接受的盐的方法，包括：

(1)采用权利要求1-3任一项所述的方法制备式RS#S/RR#S-Ⅴ化合物；

(2)将所得式RS#S-Ⅴ化合物和式RR#S-Ⅴ化合物进行选择性还原，得到式RSSS-Ⅵ化合物和式RRRS-Ⅵ化合物，

(3)将所得式RSSS-Ⅵ化合物和式RRRS-Ⅵ化合物脱除PG基团，以及当X₁、X₂不为H时，脱除X₁、X₂基团，得到等摩尔量的式RSSS-奈必洛尔和式RRRS-奈必洛尔或进一步制备其药学上可接受的盐。