[发明专利]孟鲁司特钠的中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及小分子化学药物领域，更特别涉及孟鲁司特钠的中间体的合成方法。

背景技术

孟鲁司特钠(Montelukast Sodium)—式(I)的化合物，其商品名为“顺尔宁”(Singulair)，化学名称为：1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙烷乙酸钠，化学结构式如下：

孟鲁司特钠由美国默克公司研制，1998年2月首次在芬兰和墨西哥上市，同年4月和10月分别在英国和美国上市，2002年在中国上市。孟鲁司特钠是一种强效的高选择性半胱氨酰白三烯(Cys-LT)受体拮抗剂，它能竞争性拮抗白三烯D4与Cys-LT1受体的结合，最早作为一种新型的非甾体类抗哮喘药应用在临床上，具有很好的效果。随着对LT及其受体拮抗剂的深入认识，人们发现孟鲁司特钠不仅可以改善哮喘患者的肺功能，而且在抗炎、免疫等诸多方面也有重要的应用价值，具有广阔的应用前景。

式(II)的化合物—(E)-2-[3-[3-[2-(7-氯喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯或乙酯是合成孟鲁司特钠的关键中间体，目前合成该化合物的方法大体有三种：一是以间苯二甲醛和7-氯-2-甲基喹啉为初始原料，经过缩合生成3-[(E)-2-(7-氯喹啉基)乙烯基]苯甲醛，然后与格氏试剂乙烯基溴化镁反应，最后在醋酸钯的催化下与邻溴苯甲酸甲酯经过Heck反应生成式(II)的化合物，如，J.Org.Chem.58(1993)3731；WO 2008058118 A1；二是通过3-[(E)-2-(7-氯喹啉基)乙烯基]苯甲醛和甲基溴化镁反应得到3-[(1E)-2-(7-氯喹啉基)乙烯基]-α-甲基-苯乙醇，然后经二氧化锰氧化得3-[(1E)-2-(7-氯喹啉基)乙烯基]-α-甲基-苯乙酮，再和2-碘甲基苯甲酸甲酯发生亲核取代反应生成式(2)的化合物，如WO 2006021974 A1；三是3-[(1E)-2-(7-氯喹啉基)乙烯基]-α-甲基-苯甲酮和乙酸酐经醇解、缩合得3-[(1E)-2-(7-氯喹啉基)乙烯基]-β-氧代苯丙酸乙酯，然后与2-碘甲基苯甲酸甲酯在弱碱性条件下缩合，最后在酸性条件下脱脂得式(II)化合物，US 5565473；这些方法的合成路线较长(3至6步)，收率较低，因此成本较高，生产周期长，不适合工业化生产。

发明内容

为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种孟鲁司特钠的中间体的合成方法，该方法步骤少，且可采用一锅法，避免了中间处理，从而节约了成本。

本发明采用的技术方案是：(a)使式(III)的化合物与式(IV)的化合物在有机溶剂中，在50～140℃下发生反应，生成式(V)的化合物；(b)使式(VI)的化合物与式(VII)的化合物在有机溶剂中，在钯催化剂的作用下在50～140℃的温度下发生Heck反应，生成式(VIII)的化合物；(c)使步骤(b)中所得的式(VIII)的化合物与步骤(a)中所得的式(V)的化合物在有机溶剂中，在钯催化剂的作用下在50～140℃的温度下发生Heck反应，生成式(II)的化合物，即孟鲁司特钠的中间体；

该方法的反应路线如下：

其中，X为Br或I，R为烷基或苄基。

优选地，上述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或丁基。

优选地，在步骤(a)中，反应的时间为10～24小时。

优选地，在步骤(a)中，有机溶剂选自乙酸酐、丙酸酐、三氟乙酸酐或三氟甲磺酸酐。

优选地，在步骤(b)和步骤(c)中，钯催化剂分别独立地选自醋酸钯、四三苯基磷钯、三氟乙酸钯、三苯基膦醋酸钯、双(三环己基膦)钯、二(三叔丁基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二乙腈氯化钯、二氯二(三苯基磷)钯和钯碳中的一种或几种。

进一步地，在步骤(b)和步骤(c)中，Heck反应中使用相转移催化剂，该相转移催化剂为季铵盐。

优选地，上述季铵盐选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四丙基溴化铵和苄基三乙基溴化铵中的一种或几种。

进一步地，在步骤(c)中，Heck反应在碱存在的条件下进行。

优选地，上述碱为吡咯烷、六氢吡啶或吗啡啉。