[发明专利]一种苯并氧化呋咱组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种苯并氧化呋咱组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用，属于化学技术领域。

背景技术

研究表明，肿瘤的发生与核小体核心蛋白N端的赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化的失衡有着密切的关系。组蛋白乙酰化是一个动态的可逆过程，受组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltransferases，HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)双重调节。HAT将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上，这种状态有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录；而HDAC通过组蛋白N端的去乙酰化，使组蛋白带正电荷(反应式II)，从而与带负电荷的DNA紧密结合，染色质呈紧密卷曲的阻抑结构，从而抑制某些基因(如抑癌基因)的转录表达。目前在人体中发现了HDACs家族共有18个成员，根据其结构，功能及分布的不同可分为四类。其中，I类(HDAC1,2,3和8),II类(IIa:HDAC 4,5,7和9；IIb：HDAC 6和10)，IV类(HDAC11)属于锌离子依赖性水解酶，而III类HDACs(SIR 1—7)是NAD+依赖性的。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors，HDACi)则可通过提高染色质特定区域组蛋白乙酰化，从而调控细胞凋亡及分化相关蛋白的表达和稳定性，诱导细胞凋亡及分化，同时HDACi具有抗瘤谱广，毒副作用低的优点，它们对实体瘤，白血病，淋巴瘤都具有很好的抑制活性。HDACi的金属结合区能很好的与活性部位的锌离子直接作用，与组氨酸和酪氨酸等形成氢键，链接区则恰好和狭窄的囊充分接触，表面识别区适宜于囊的边缘残基紧密接触。因此，针对HDACs为靶点设计抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点。

一氧化氮(NO)作为生物体内重要的信使分子，参与血管调节、神经传递、炎症与免疫反应等过程，同时NO也可以通过多种途径抑制肿瘤的发生发展。虽然NO在肿瘤进展中的作用机制尚不明确，但体内持续低浓度的NO可促进细胞生长，抑制细胞凋亡，而高浓度的NO则可产生细胞毒性，诱导肿瘤细胞凋亡，阻止肿瘤细胞的扩散和转移，且与正常细胞相比，肿瘤细胞对NO更敏感。NO供体型抗肿瘤药JS-K已被NCI列入快速研发计划。作为NO供体的呋咱氮氧化物(式II)逐渐被人们重视，越来越多的研究者尝试利用呋咱氮氧化合物作为NO供体进行肿瘤药物的设计合成并取得一定的进展。

HDACi在炎症、神经传递、血管调节及心血管疾病方面也存在潜在的应用价值，这与NO的作用不谋而合，根据此研究结果，两者应该在治疗某些疾病的过程中起到协同作用。2011年Key，H.J发现在治疗心肌肥大症的时候，两者的确起到协同作用；此后，又有研究者发现两者在治疗伤口愈合的时候同样会起到协同作用。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种同时具有抑制去乙酰化酶和释放一氧化氮双重作用的苯并呋咱氧化物组蛋白去乙酰化酶抑制剂，本发明还提供该化合物的制备方法和用途。

本发明技术方案如下：

一、苯并呋咱氧化物组蛋白去乙酰化酶抑制剂

苯并呋咱氧化物组蛋白去乙酰化酶抑制剂，具有通式I或Ⅰ＇所示的结构，以及其光学异构体，非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药；

其中，

X是氧或氨基；

R₁是各种C1-8的饱和脂肪链，带有支链的饱和脂肪链，烯烃链，炔烃链，烷氧链，芳酰基，杂芳基，环烷基，C1-8杂烷基，带有取代基的芳香基或带有取代基的杂芳基；

R₂是异羟肟酸，羟基，羧基，甲氧羰基，酰胺基或酰肼基；

R₃是代表氢，邻位，间位，对位的氟，氯，溴，碘卤素，羟基，氨基，甲氧基，乙氧基，或氰基。

优选的，上述通式I中，

X是氧；

R₁是C1-8的饱和脂肪链，C1-8的不饱和脂肪链，C1-9的芳香链，C1-8的含有杂原子的脂肪链，C1-9的杂环；

R₂是羟基，羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，异羟肟酸；

R₃是氢。

进一步优选的，上述式I化合物是下列之一：