[发明专利]一种苯并氧化呋咱组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用

权利要求书

1.苯并呋咱氧化物组蛋白去乙酰化酶抑制剂，具有通式I或Ⅰ＇所示的结构；

其中，

X是氧；

R₁是C3-8的饱和脂肪链；

R₂是异羟肟酸；

R₃是氢。

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，是下列化合物之一：

5-((4-(羟基氨基)-4-氧代丁基)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(5a)；

5-((5-(羟基氨基)-5-氧代戊基)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(5b)；

5-((6-(羟基氨基)-6-氧代己基)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(5c)；

5-((7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(5d)；

5-((8-(羟基氨基)-8-氧代辛基)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(5e)；

4-((4-(羟基氨基)-4-氧代丁基)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(10a)；

4-((5-(羟基氨基)-5-氧代戊基)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(10b)；

4-((6-(羟基氨基)-6-氧代己基)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(10c)；

4-((7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(10d)；

4-((8-(羟基氨基)-8-氧代辛基)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(10e)。

3.具有以下中间体化合物结构之一的化合物：

5-((3-羧基丙氧)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(4a)；

5-((4-羧基丁氧)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(4b)；

5-((5-羧基戊氧)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(4c)；

5-((6-羧基己氧)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(4d)；

5-((7-羧基庚氧)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(4e)；

4-((3-羧基丙氧)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(9a)；

4-((4-羧基丁氧)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(9b)；

4-((5-羧基戊氧)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(9c)；

4-((6-羧基己氧)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(9d)；

4-((7-羧基庚氧)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(9e)。

4.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于步骤如下列之一：

以4-氨基3-硝基苯甲酸为原料，经叠氮化，重排反应得到关键中间体2，后先后经过酯化反应，氧化得到羧酸化合物4a-4e，最后由盐酸羟胺缩合制成目标产物羟肟酸5a-5e；

合成路线一如下：

或者

以2-氨基3-硝基苯甲酸为原料，经叠氮化，重排反应得到关键中间体7，后先后经过酯化反应，氧化得到羧酸化合物9a-9e，最后由盐酸羟胺缩合制成目标产物羟肟酸10a-10e；

合成路线二如下：

上述合成路线反应式中的试剂：(a)亚硝酸钠，盐酸，叠氮化钠；(b)甲苯；(c)C4-C8的直链伯二醇，PyBOP，三乙胺；(d)Jones试剂，丙酮；(e)氯甲酸异丁酯，三乙胺，四氢呋喃；盐酸羟胺，氢氧化钾，甲醇；

R₁、R₃同权利要求1中通式I和Ⅰ＇所述。

5.权利要求1-2任一所述的化合物在制备预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病的药物中的应用；所述的与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的相关哺乳动物疾病为：癌症，神经变性疾病，病毒感染，炎症，疟疾或糖尿病。

6.一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1-2任一所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。

7.一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1-2任一所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。