[发明专利]维生素D2糖苷类似物、合成及应用

说明书

技术领域

本发明主要涉及维生素D₂糖苷类似物、合成及其应用，属于医药化学领域。

背景技术

蘑菇作为天然的自然资源大量存在于我们的生活中，因其具有很好的药用价值长期以来一直受到人们的关注。许多具有抗癌活性的生物活性分子就是从不同品种的蘑菇中分离提取出来的。如化合物a和化合物b，分别是从植物中提取出来的两种天然糖苷化合物。最近有文章报道了化合物a和化合物b能抑制脂多糖刺激的巨噬细胞产生NO，达到清除过氧亚硝基阴离子(ONOO^-)的目的，在治疗许多疾病如联合关节炎、动脉粥样硬化及癌症方面具有潜在的应用。

维生素D₂作为维生素D的一种重要的活性物质，其在人体内的代谢产物1,25-(OH)₂D能够调节钙磷代谢，抑制癌细胞增殖、调节血压和免疫系统等。麦角固醇在紫外光作用下发生开环反应可以转化成维生素D₂，在结构上与维生素D₂具有相似性。同样的，化合物b的苷元结构与维生素D₂片段(CD环和支链部分)结构相似。我们基于此点对维生素D₂结构进行修饰希望得到维生素D₂的糖苷类似物。而目前大量的关于维生素D类似物的合成研究主要是以1,25-(OH)₂D为基本骨架对其侧链的修饰改造，或者是以维生素D为原料在其7,8-位断键成片段(C,D环及侧链)然后与A环的的类似物结合重组得到1,25-(OH)₂D的结构类似物，而对于直接以维生素D₂为原料合成糖苷类似物并研究其在抗癌活性方面的工作却很少。

发明内容

本发明的目的在于提供以天然存在的维生素D₂为原料合成的维生素D₂糖苷类似物，其制备方法和它在治疗癌症方面的应用。

本发明的原理：基于本小组已有的工作，我们利用化学方法，以维生素D₂为原料，通过氧化还原反应制备了维生素D₂片段醇，然后再分别以维生素D₂及其片段醇为原料合成了a和b的结构类似物，以期得到具有优良的抗癌等生物活性的药物。

实现本发明目的的技术解决方案是：一种维生素D₂糖苷类似物，其结构如式Ⅰ或式Ⅱ所示：

式Ⅰ中，R₁为

式Ⅱ中，R₂为

一种维生素D₂糖苷类似物的合成方法，包括如下步骤：

步骤1、化合物4或化合物6的合成：将化合物3或维生素D₂、氧化银、四乙酰基溴代糖、分子筛溶于无水二氯甲烷中，然后氮气保护下搅拌反应，反应结束后用氯仿稀释，过滤除去银盐，然后浓缩，柱层析纯化后相应得到化合物4或化合物6，其中，化合物3结构如下：

步骤2、目标化合物的合成：将化合物4或化合物6和甲醇钠溶于无水甲醇中，加入二氯甲烷，然后搅拌反应，反应完全后，浓缩除去甲醇，加入适量水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，浓缩，相应得到式Ⅰ或式Ⅱ化合物，其中，化合物4和化合物6的结构分别如下：

步骤1中所述的化合物3与四乙酰基溴代糖及氧化银的摩尔比为1:2:3.5，维生素D₂与四乙酰基溴代糖及氧化银的摩尔比为1:3.5:3.5，反应均在室温下进行，反应时间为5h。

步骤1中柱层析纯化过程中采用的硅胶为300-400目，所用洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝4:1。

步骤2中化合物4或化合物6与甲醇钠的摩尔比为1:5，反应温度为室温，反应时间为2h。

上述结构的维生素D₂糖苷类似物在抑制人肝癌细胞Hep G2和人乳腺癌细胞MCF-7上的应用。

本发明具有以下显著优点：(1)本次合成的为两种具有显著生理活性的维生素D₂糖苷类似物；(2)首次公开了两类维生素D₂糖苷类似物的合成方法；(3)合成原料易得、反应条件温和，操作简单，且产率较高。(4)初步的MTT实验表明该类化合物对Hep G2及MCF-7细胞具有很好的抑制作用，是一类很有潜力的用于抗癌的候选药物。

附图说明