[发明专利]一种基于主客体作用形成的纳米微球及其制法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种基于主客体相互作用形成的无毒可生物降解的纳米粒子，可以用作药物卡巴他赛的载体。

背景技术

卡巴他赛是紫杉醇的一种衍生物，为微管抑制类药物，在2010年被美国FDA批准为治疗转移性激素不应性前列腺癌患者的药物。在体外实验中，卡巴他赛对小鼠及人体的多种肿瘤细胞均有杀伤作用，对于多种耐药细胞株，卡巴他赛的抗癌活性也高于多西他赛。卡巴他赛与P-糖蛋白(P-gp)1的亲和力较低，故对于耐药细胞具有一定杀伤力，且此药物易于透过血脑屏障，是一种具有发展前景的新抗癌药物。但卡巴他赛与紫杉醇类似，在水中的溶液度均极低，如何制备稳定有效的卡巴他赛制剂是今后的研究目标。

纳米技术在药物传输方面具有非常好的应用前景，一些纳米材料具有生物可降解，生物兼容性好等优点，是作为药物载体的良好材料。两亲性高分子材料可在水中自组装成为表面亲水，内核疏水的纳米粒子，其疏水内核可作为众多疏水药物的载体。通过将疏水药物负载在纳米粒子核内，可以增加药物溶解度，降低药物毒副作用，增长药物的血液半衰期，从而达到提升药物效果的目的。

主客体化学是近些年来兴起的新的研究方向，它是通过主体分子与客体分子之间以非共价键的方式产生键合，研究较多的是β-环糊精与金刚烷的主客体作用，在水中客体分子金刚烷由于疏水性会自动与主体分子环糊精的疏水性空腔结合，形成较为稳定的主客体作用产物。只需要在相应的化合物上修饰上客体分子，就可以与修饰上主体分子的物质相互作用，从而达到连接两个目标化合物的目的。在纳米粒子中引入主客体作用，可以使纳米粒子的组装更为多变，可以方便的引入不同的组装体，对于纳米粒子的修饰也更加容易。

发明内容

本发明设计了一种生物兼容性、生物可降解的用于药物载体的纳米微球，并提供了其制作方法。

本发明的技术方案如下：

一种基于主客体作用形成的纳米微球，它是以一端连接了金刚烷的聚ε-己内酯或聚D,L-丙交酯为疏水核，以多个葡萄糖6位C上的羟基修饰了聚N-乙烯基吡咯烷酮高分子链的β-环糊精为亲水部分，通过金刚烷与β-环糊精主客体作用形成的纳米微球，它的表面是亲水的聚N-乙烯基吡咯烷酮，内部是疏水的聚ε-己内酯或聚D,L-丙交酯，两部分通过金刚烷与β-环糊精的主客体作用连接，连接了金刚烷的聚ε-己内酯或聚D,L-丙交酯分子量经凝胶色谱测定为2000～10000g/mol，β-环糊精可修饰4-7根聚N-乙烯基吡咯烷酮，每根聚N-乙烯基吡咯烷酮的分子量经凝胶色谱测定为1000～10000g/mol，纳米微球的平均粒径用动态光散射测定为40～100nm。

一种制备上述金刚烷的聚ε-己内酯为客体、β-环糊精为主体的纳米微球的方法，它包括以下步骤：

步骤1、在氩气环境下将金刚烷胺、ε-己内酯按照比例加入反应瓶中，金刚烷胺与ε-己内酯的摩尔比为1:20～100，再加入10uL辛酸亚锡，在100～140℃下搅拌1～3天，反应结束后加入二氯甲烷溶解产物，加入无水乙醚沉淀出产物，所得白色固体产物真空干燥，得到由金刚烷胺引发的聚ε-己内酯，记为ada-PCL。

步骤2、将一定量的β-环糊精溶于无水DMF中，再加入一定量的吡啶，缓慢滴加一定量的2-溴丙酰溴到上述溶液中，β-环糊精与2-溴丙酰溴的摩尔比为0.07～0.25:1，室温反应12～24小时后，在大量无水乙醚中沉淀出产物，得到的白色产物真空干燥，所得产物先用大量水洗，再用大量丙酮洗，得到接上多个溴的β-环糊精，n-[6-(2’-溴丙酸酯)]-β-环糊精，记为β-CD-Br_n，；

将β-CD-Br_n溶解在无水DMF中，加入少量吡啶，缓慢将一定量的固体乙基黄原酸钾加入到此溶液中，β-CD-Br₄与乙基黄原酸钾的摩尔比为0.16～0.25:1。室温下反应16～36小时，反应结束后过滤除去不溶物，将滤液加入到大量无水乙醚中沉淀，得到淡黄色固体，所得固体经水洗后真空干燥，得到n-[6-(2’-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯)]-β-环糊精，记为β-CD-(CTA)_n；