[发明专利]纯化非离子X射线造影剂合成中的中间体的备选方法

说明书

本发明描述制备5‑乙酰氨基‑N,N’‑双(2,3‑二羟基丙基)‑2,4,6‑三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)的备选连续下游方法。化合物A为制备碘克沙醇和碘海醇(最重要市售非离子x射线造影剂中的两种)的关键中间体。

技术领域

本发明总体上涉及非离子X射线造影剂。本发明还涉及制备在合成非离子X射线造影剂中所用中间体的备选方法。具体地讲，本发明涉及制备5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)的备选下游方法，化合物A为制备碘克沙醇和碘海醇(最重要市售非离子x射线造影剂中的两种)的关键中间体。

发明背景

非离子X射线造影剂构成很重要的大量生产的药物化合物种类。5-[N-(2,3-二羟基丙基)-乙酰氨基]-N,N´-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“碘海醇”)、5-[N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)乙酰氨基]-N,N´-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“碘喷托”)和1,3-双(乙酰氨基)-N,N´-双[3,5-双(2,3-二羟基丙基-氨基羰基)-2,4,6-三碘苯基]-2-羟基丙烷(“碘克沙醇”)是此类化合物的重要实例。它们一般包含一个或两个三碘化苯环。

工业生产非离子X射线造影剂包括多步化学合成。为了减小最终产物的成本，关键要优化各步骤的产率。甚至产率的很小增加就可在大规模生产中带来显著节省。具体地讲，碘是过程中最昂贵的试剂之一。因此，对于涉及碘化化合物的各合成中间体，以很少副产物和最小浪费得到高产率尤其重要。另外，尤其在合成的后面阶段，提高反应中间体纯度对提供满足管理规范的最终药物十分重要，如美国药典上表述的那些药物。除了经济和管理问题外，工业过程的环境影响正成为设计和优化合成过程的越来越重要的因素。

可通过其制备碘克沙醇(1,3-双(乙酰氨基)-N,N'-双[3,5-双(2,3-二羟基丙基氨基羰基)-2,4,6-三碘苯基]-2-羟基丙烷)的一种方法根据以下方案1从5-硝基间苯二甲酸开始。也参见美国专利6,974,882。作为已建立的乙酰化方法的一部分，使中间体5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(“化合物B”)乙酰化，以得到过度乙酰化的5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)。随后使过度乙酰化化合物A去乙酰化，以去除在前面乙酰化反应期间生成的O-乙酰基，得到化合物A。在去乙酰化后，可使化合物A纯化(例如，通过结晶)。然后可分离经纯化化合物A。然后，可干燥经分离化合物A用于储存，或者可将其直接用于制备碘克沙醇(例如，在表氯醇存在下化合物A二聚生成碘克沙醇)。

因此，在碘克沙醇的小规模和工业规模生产二者中，化合物B转化成化合物A是关键且重要的步骤。

因此，需要工业规模生产例如5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)中间体的有效和高效方法。通过提供制备化合物A的备选下游半连续方法，显著提高产率，并显著减少能耗和过程时间，下述本发明适合这种需要。

附图简述

图1图示说明包含从本文所述备选乙酰化方法和5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)简单结晶得到的粗化合物A的溶液的下游连续处理。

图2图示说明在去乙酰化后，溶液的下游连续处理，利用备选乙酰化，不用结晶和干燥5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)。

发明概述