[发明专利]纯化非离子X射线造影剂合成中的中间体的备选方法

权利要求书

1.一种制备并纯化5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的方法，所述方法包括以下步骤：

(i)使5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺与乙酸酐/乙酸的混合物反应，以形成浆料；

(ii)将所述浆料加热到约60℃；

(iii)将酸催化剂以使反应温度保持在65-85℃温度范围的速率加到所述浆料；

(iv)向步骤(iii)的反应混合物加入去乙酰化剂，以生成包含5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的反应混合物；

(v)使步骤(iv)的包含5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的反应混合物纯化，其中所述纯化步骤包括以下步骤：

(vi)使步骤(iv)的包含5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的所述反应混合物通过膜滤系统；

(vii)收集步骤(vi)的保留物，并重复步骤(v)；和

(viii)连续重复步骤(v)-(vii)。

2.权利要求1的方法，其中所述膜滤系统为纳滤系统。

3.权利要求1或2的方法，其中重复步骤(viii)，直至在进入烷基化步骤的5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺溶液中，盐的水平不大于1.5%重量，副产物的水平为不大于2.0%面积。

4.权利要求1或2的方法，所述方法进一步包括使步骤(iv)的包含5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的反应混合物烷基化的步骤。

5.权利要求1或2的方法，所述方法进一步包括使步骤(iv)的包含5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的反应混合物双烷基化或二聚的步骤。

6.权利要求1或2的方法，其中所述酸催化剂为磺酸。

7.权利要求6的方法，其中所述酸催化剂为对甲苯磺酸。

8.权利要求7的方法，其中所述对甲苯磺酸以催化量作为固体加入。

9.权利要求7的方法，其中所述对甲苯磺酸以催化量作为溶于小体积乙酸酐的对甲苯磺酸的溶液加入。