[发明专利]一种苯并[E]薁化合物及其晶型的合成

说明书

本发明提供制造取代的1‑[4‑(吡啶‑2‑基氧基)‑环己基]‑5,6‑二氢‑4H‑2,3,5,10b‑四氮杂‑苯并[e]薁的方法。还公开的是用作本发明的方法中的中间体的化合物。

发明领域

本发明提供制造取代的1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁的方法。还公开的是在本发明的方法中用作中间体的化合物。

发明背景

自闭症谱系障碍(ASD)是临床上异质性病况，其特征为社会化和语言的缺陷。ASD包括宽范围的异常，包括真性无组织情感关系的能力，交互的社会互动、语言和非语言交流方面的行为异常，与刻板动作和重复游戏相关的周围环境的有限兴趣(Bourreau等人，2009)¹。迄今研究表明，可能涉及遗传倾向性，但此外也已经考虑了环境因素(Bourgeron，2009)²。目前没有有效的对ASD的生物/药学治疗。

1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁之前已经在现有技术中描述³。

此外WO2004074291和WO2005068466⁴描述了三唑化合物和制造其的方法。

已经令人惊讶地发现，通过使用根据本发明的方法，8-氯-5-甲基-1-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-4，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂及其药用盐可以在温和反应条件下利用较少的方法步骤更经济地制备，具有突出的产率。此外，几乎可以在随后的反应步骤中使用粗制中间体产物，而不需要任何另外的纯化步骤。

此外，已经鉴定了多种形式并且惊讶地发现F型是最优选的一种。

定义

应用用于本说明书的通用术语的以下定义，不论考虑中的术语是否单独或与其他组组合出现。

术语“室温”(RT)是指18-30℃，尤其是20-25℃，更特别是20℃。

如本文所使用的“溶液”意为包括其中试剂或反应物以溶解形式(作为溶质)存在于溶剂中或以颗粒的、未溶解的形式存在的，或两种都有的液体。因此，在″溶液″中，理解为溶质可能不完全溶解于其中并且固体溶质可以以分散液或浆液形式存在。因此，特定试剂或反应物的″溶液″意为包括该试剂或反应物的浆液和分散液，以及溶液。在本文中″溶液″和″浆液″可以交替使用。

如本文所使用的“溶剂”意为包括完全溶解暴露于所述溶剂的试剂或反应物的液体，以及仅部分溶解试剂或反应物的或用作试剂或反应物的分散剂的液体。因此，当特定反应在″溶剂″中进行时，理解为存在的一些或所有试剂或反应物可以不是溶解的形式。

与2θ角值相关的术语“大约”是指±0.2的2θ角。

术语“晶型”或“型(form)”是指化合物的多晶型和溶剂化物。

术语″药用盐″是指适于用于与人和动物组织接触的盐。利用无机和有机酸的合适的盐的实例有，但是不限于：乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸(sulfuric acid)(硫酸(sulphuric acid))、酒石酸、三氟乙酸等。优选的是甲酸、三氟乙酸和盐酸。最优选的是盐酸。