[发明专利]使用SPECT/CT分析进行癌症分期的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年10月18日提交的美国临时专利申请No.61/892,931、2014 年1月27日提交的美国临时专利申请No.61/932,212、2014年1月28日提交的 美国临时专利申请No.61/932,686、2014年3月17日提交的美国临时专利申请 No.61/954,183、2014年3月18日提交的美国临时专利申请No.61/955,095、2014 年6月4日提交的美国临时专利申请No.62/007,747、和2014年10月16日提交 的美国临时专利申请No.62/064,962的权益，所述申请的全部公开内容为了任何 和所有目的通过引用并入本文。

技术领域

本技术总体涉及对前列腺癌(PCa)组织成像以区分癌性组织与正常组织或 良性前列腺组织。具体来说，本技术依赖于测定选择性结合至在前列腺癌肿瘤 表面上过表达的前列腺特异性膜抗原(PSMA)的经放射标记的化合物的摄取与 由对照组织对相同化合物的摄取的比率，以在前列腺内区分临床上显著的疾病 与沉默或惰性疾病。因此，根据本技术的化合物允许检测原发性和转移性前列 腺癌肿瘤。

背景技术

放射性药物可凭借其组成型放射性核素的物理性质而用作诊断剂或治疗剂。 因此，其用途不是基于本身的任何药理作用。大部分这类临床药物是掺有γ-发 射核的诊断剂，其由于其配位配体的物理、代谢或生化性质而在静脉注射后位 于特定器官内。所生成的图像可反映器官结构或功能。这些图像通过检测由放 射性分子发射的电离放射的分布的γ相机的方式获得。

在放射成像中，放射性标签是发射γ-放射的放射性核素，其可使用检测γ-放 射的相机成像(该过程通常被称为γ闪烁扫描术)。成像位点可检测，因为放射 示踪物经选择定位于病理学位点处(称为阳性对比)，或可替代地，放射示踪物 经特定选择不定位于此类病理学位点处(称为阴性对比)。

已知肿瘤可表达与其恶性表型相关的独特蛋白质或它们可比正常细胞过表 达更多数目的正常组成型蛋白质。在肿瘤细胞表面上表达不同蛋白质提供了通 过探测此类肿瘤蛋白质的表型同一性和生化组成诊断并表征疾病的机会。选择 性结合至特异性肿瘤细胞表面蛋白质的放射性分子允许使用非侵入性成像技术 检测肿瘤相关蛋白质的存在和量，从而提供与诊断和疾病进展程度相关的重要 信息。此外，放射性药物不仅可用于对疾病成像，而且它们还可用于递送治疗 性放射性核素至患病组织。在肿瘤上表达肽受体和其它配体受体使得它们成为 对探索非侵入性成像以及靶向放射疗法有吸引力的靶。

对前列腺癌(PCa)成像的严峻挑战是区分前列腺内临床显著的疾病与沉默 或惰性疾病，以及鉴定转移性和复发性疾病。对前列腺内的PCa病变成像的挑 战是计算机断层成像(CT)或核磁共振成像(MRI)技术。蛋白质前列腺特异 性膜抗原(PSMA)在癌症细胞中上调。因此，PSMA靶向的放射示踪物将为在 携有前列腺癌的受试者中诊断前列腺癌和评价疾病进展程度的理想成像剂。

多种放射性核素已知可用于放射成像，包括Ga-67、Tc-99m、In-111、I-123 和I-131。也许最广泛用于医学成像的放射性同位素是Tc-99m。其140keVγ-光 子对于与广泛使用的γ相机一起使用是理想的。其具有较短的(6个小时)半衰 期，当考虑患者剂量学时这是有利的。最后，Tc-99m通过商业生产的⁹⁹Mo/Tc-99m 发电机系统可易于以相对低的成本获得。

发明内容

一方面，提供Tc-99m标记的PSMA靶向放射成像剂以区分癌性组织与正常 或良性组织，并评价前列腺癌患者中的疾病进展。在另一方面，提供评估疑似 携有前列腺肿瘤的人受试者的方法。根据此类方法，将缀合至选择性结合至前 列腺-特异性膜抗原(PSMA)(包括在前列腺肿瘤表面上表达的PSMA)的靶向 部分的有效量的γ-发射过渡金属络合物施用给受试者。施用后，对所述受试者 使用核医学断层成像技术成像。获得具有肿瘤病变的至少一部分的前列腺组织 的一张或多张图像。根据这些图像，将由至少一部分的前列腺组织摄取的缀合 至靶向部分的γ-发射过渡金属络合物的水平与由对照组织摄取的水平比较进行 了评估。根据所述方法，所述评估通过确定由至少一部分的前列腺组织摄取的 水平与由对照组织摄取的水平的比率是否低于、等于、或高于预定阀值进行。