[发明专利]用于药物递送的载有芳香族N-杂环的聚碳酸酯

说明书

纳米粒包含药物、第一嵌段聚合物和第二嵌段聚合物。该第一嵌段聚合物具有聚(环氧乙烷)(PEO)嵌段和载有侧链芳香族含氮杂环(N‑杂环)的聚碳酸酯嵌段。该N‑杂环可以是碱、碱的氢盐(hydrosalt)、碱的磺基甜菜碱加合物或其组合的形式。该第二嵌段聚合物具有PEO嵌段和载有侧链儿茶酚基团的聚碳酸酯嵌段，该儿茶酚基团可以作为儿茶酚、氧化形式的儿茶酚和/或聚合形式的儿茶酚存在。该纳米粒可以分散于水中，能够控制释放该药物。

背景

本发明涉及用于药物递送的载有芳香族N-杂环的聚碳酸酯，更具体而言，涉及用芳香族N-杂环官能化的聚碳酸酯和儿茶酚官能化的聚碳酸酯形成的水可分散性纳米粒，用于递送在医药治疗中使用的药物。

依赖于聚合物作为载药载体的药物递送系统具有多个缺点，特别是涉及疏水性药物(例如多柔比星，其为化学治疗中使用的蒽环抗生素，已知其疏水性、毒性和难于包装在基于水的递送系统中)的那些。通常，该聚合物是不可生物降解的。另一个缺点是纳米粒易受血清蛋白诱导的凝聚的影响，从而在血流中导致不期望的颗粒尺寸增加。另一个缺点是药物载体在血流中泄漏药物的倾向，这可降低药物相对于其预期靶标的效力和使患者暴露于载药颗粒意欲缓减轻的所释放药物的毒副作用。另一个缺点是聚合物载体自身的细胞毒性。

其结果是，需要这样一种可生物降解的、非细胞毒性的药物递送系统：其不易受蛋白质诱导的凝聚的影响(即在血流中为“防污的”)，并且不会在到达预期细胞靶标之前过早释放药物。

概述

因此，公开了一种纳米粒，其包含：

药物；

第一嵌段聚合物，其包含i)第一聚(环氧乙烷)嵌段(第一PEO嵌段)和ii)与该第一PEO嵌段连接的第一聚碳酸酯嵌段，其中a)所述第一聚碳酸酯嵌段包含第一重复单元，该第一重复单元包含脂肪族碳酸酯主链部分和与该主链部分连接的侧链，b)该第一重复单元的该侧链包含芳香族含氮杂环(N-杂环)，和c)该第一重复单元的该侧链的该N-杂环作为碱、碱的氢盐(hydrosalt)、碱的磺基甜菜碱加合物或其组合而存在；和

第二嵌段聚合物，其包含i)第二PEO嵌段和ii)与该第二PEO嵌段连接的第二聚碳酸酯嵌段，其中a)所述第二聚碳酸酯嵌段包含第二重复单元，该第二重复单元包含脂肪族碳酸酯主链部分和与该主链部分连接的侧链，和b)该第二重复单元的该侧链包含儿茶酚基团；

其中

该纳米粒的药物、第一嵌段聚合物和第二嵌段聚合物是至少通过非共价相互作用结合的，

该纳米粒是水可分散性的，和

该纳米粒能够在医学治疗中控制释放该药物。

还公开了包括一种方法，所述方法包括：

形成包含药物和水混溶性有机溶剂的第一混合物；

通过将第一嵌段聚合物和第二嵌段聚合物一起溶于水中而形成第二混合物；

将第一混合物和第二混合物合并，从而形成第三混合物；和

从第三混合物中除去有机溶剂，从而形成包含至少通过非共价相互作用结合的药物、第一嵌段聚合物和第二嵌段聚合物的水可分散性纳米粒；

其中

所述第一嵌段聚合物包含i)第一聚(环氧乙烷)嵌段(第一PEO嵌段)和ii)与该第一PEO嵌段连接的第一聚碳酸酯嵌段，其中所述第一聚碳酸酯嵌段包含第一重复单元，该第一重复单元包含脂肪族碳酸酯主链部分和与该主链部分连接的侧链，该第一重复单元的该侧链包含芳香族含氮杂环(N-杂环)，该N-杂环具有碱、碱的氢盐、碱的磺基甜菜碱加合物或其组合的形式；