[发明专利]利用溶血磷脂酰胆碱支架的组合物和方法

说明书

本发明涉及利用溶血磷脂酰胆碱支架的组合物和方法。所述组合物和方法可用于LPC介导的脂肪酸和其它分子递送；用于筛选和鉴别用于肠胃外营养的脂肪酸制剂；以及尤其用于活体动物器官成像。本发明还提供利用人Mfsd2a中的突变和多态性作为神经缺损的标记物的组合物和方法。

领域

本发明涉及利用支架例如溶血磷脂酰胆碱支架的组合物和方法。该组合 物和方法可用于LPC介导的脂肪酸和其它分子递送；用于筛选和鉴别用于肠 胃外营养的脂肪酸制剂；以及用于活体动物器官成像。本发明还涉及利用人 Mfsd2a中的突变和多态性作为神经缺损的标记物的组合物和方法。

背景

血流中包含多种脂质物类，它们以脂蛋白、白蛋白和其它脂质结合蛋白 循环。血液中的多种脂质均为复合物，大部分物类属于磷脂、脂肪酸和鞘脂 类。这些种类的多个成员具有结构作用(例如磷脂酰胆碱)和信号转导作用 (例如鞘氨醇-1-磷酸)。一种对其在血液中的功能认知相对较少的脂质物类是 溶血磷脂酰胆碱(LPC)。LPC在结构上由三种主要脂质组分构成：甘油、磷酸 胆碱以及酯化为sn-1或sn-2羟基甘油的脂肪酸。在细胞膜内，大部分LPC 通过经由磷脂酶A₂合成sn-2位磷脂酰胆碱脂质中的脂肪酸部分来合成。新生 成的LPC是通过经由溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶(LPCAT)的酰化反应重新合 成磷脂酰胆碱的前体，该反应构成了磷脂重塑的兰氏循环(Lands Cycle)。有人 提出，兰氏循环对于调节膜性质，例如保持核膜中的磷脂中饱和脂肪酸的高 水平是重要的。此外，兰氏循环也可起到保持细胞膜内LPC(对细胞是有毒 的)的极低水平的作用。有趣的是，血液中LPC的水平非常高，人和啮齿动 物中达到约100μM(Croset,M.,Brossard,N.,Polette,A.Lagarde,M.Characterization of plasma unsaturated lysophosphatidylcholines in human andrat. The Biochemical Journal 345Pt 1,61-67(2000)；Quehenberger,O.等Lipidomicsreveals a remarkable diversity of lipids in human plasma.Journal of lipidresearch 51,3299-3305,doi:10.1194/jlr.M009449(2010))。少量的总血LPC通过卵磷脂-胆固醇酰基转移酶对高密度脂蛋白的作用以及通过脂蛋白相关的磷脂酶A₂对低密度脂蛋白的作用以循环中的脂蛋白生成。人和啮齿动物血液中的大量 LPC通过肝脏中磷脂酶A₂的作用合成，它们在肝脏中以白蛋白分泌。人和啮 齿动物中丰度最高的血液LPC是LPC-棕搁酸、硬脂酸和油酸。其它种类的 非膜定位溶血脂质，例如溶血PE、溶血PI和溶血PS在血液中的水平极低， 并且主要以脂蛋白循环。血液LPC的生理功能仍不清楚，但一些报道暗示在炎症、血管新生、细胞增殖和迁移中具有重要的信号转导作用。本文提供了 LPC在包括营养在内的各种领域的新用途。

就营养而言，大部分低出生体重和极低出生体重的早产新生儿继续留在 新生儿重症监护室(NICU)相当于妊娠的第三个三月期的时间。在此期间，不 能经由胃肠道获得足够营养的早产婴儿需要肠胃外营养(PN)支持。据显示， 早产婴儿营养不良在以后的生命中会对身体和智力发育造成很多不良后果， 并且增加了心血管疾病和代谢紊乱的风险(Isaacs EB等(2008)The effect of early human diet on caudate volumes andIQ.Pediatric research 63(3):308-314； Lapillonne AGriffin IJ(2013)Feedingpreterm infants today for later metabolic and cardiovascular outcomes.TheJournal of pediatrics 162(增刊3):S7-16.)。