[发明专利]蛋白激酶抑制剂

说明书

发明领域

本发明涉及了一个新的蛋白激酶抑制剂家族；用于制备这些化合物的方法；包含它们的药物组合物和它们在治疗与激酶功能相关的增生性、炎性、自身免疫性或传染性疾病、病症或病状中的用途。

发明背景

蛋白激酶是真核细胞中的一大组细胞内传导蛋白和跨膜信号传导蛋白(ManningG.等人，(2002)Science,298:1912-1934)。这些酶负责将来自ATP的转移末端(γ)磷酸转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上。靶蛋白中特定氨基酸残基的磷酸化可调节它们的活性，产生出细胞信号传导和代谢的深刻变化。蛋白激酶可见于细胞膜、细胞质和细胞器诸如细胞核中，并且负责调节包括代谢、细胞生长和分化、细胞信号传导、免疫应答的调节和细胞死亡的多种细胞功能。丝氨酸激酶特异地使靶蛋白中丝氨酸或苏氨酸的残基磷酸化。相似地，酪氨酸激酶(包括酪氨酸受体激酶)使靶蛋白中酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸激酶家族包括：Tec、Src、Abl、Jak、Csk、Fak、Syk、Fer、Ack和包括EGFR、FGFR、VEGFR、RET和Eph的受体酪氨酸激酶亚家族。

激酶发挥了对与健康和疾病相关的重要生物学过程的控制。此外，不同蛋白激酶的异常活化或过度表达涉及特征在于良性或恶性增殖的多发性疾病和病症以及来源于免疫系统不适当活化的疾病的机制(KyttarisV.C.,DrugDes.Devel.Ther.2012,6:245-50和FabbroD.等人MethodsMol.Biol.,2012,795:1-34)。因此，选择的激酶或激酶家族的抑制剂预计在癌症、血管病、自身免疫性疾病和炎性病症的治疗中是有用的，包括但不限于实体瘤、血液恶性肿瘤、血栓、关节炎、移植物抗宿主病、红斑狼疮、牛皮癣、结肠炎、回肠炎、多发性硬化症、葡萄膜炎、冠状动脉血管病变、全身性硬化病、动脉粥样硬化、哮喘、移植排斥、过敏症、皮肌炎、天疱疮等。

Tec激酶是一个主要但不专门在造血源细胞中表达的非受体酪氨酸激酶家族(BradshawJ.M.CellSignal.,2010,22:1175-84)。Tec家族包括Tec、布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)、诱导型T细胞激酶(Itk)、静息淋巴细胞激酶(Rlk/Txk)和骨髓表达激酶(bonemarrow-expressedkinase)(Bmx/Etk)。Btk在B细胞受体信号传导以及B细胞发育和活化的调控中是重要的(W.N.Khan等人Immunity,1995,3:283-299和SatterthwaiteA.B.等人Immunol.Rev.2000,175:120-127)。人中编码BTK的基因的突变导致了X连接的无丙种球蛋白血症，其特征在于免疫功能减少，包括B细胞成熟受损、免疫球蛋白和外围B细胞的水平减少和T细胞非依赖性免疫应答减弱(RosenF.S.等人，N.Engl.J.Med.,1995,333:431-440；和LindvallJ.M.等人Immunol.Rev.2005,203:200-215)。Btk通过Src家族激酶来激活并使PLCγ磷酸化而产生对B细胞功能和存活的影响。另外，Btk在响应于由巨噬细胞、肥大细胞和嗜中性白血球进行的免疫复合物识别的信号转导中是重要的。Btk抑制作用在淋巴瘤细胞的存活方面也是重要的(HermanSEM.Blood,2011,117:6287-6289)，表明了Btk的抑制可用于治疗淋巴瘤。因此，作为抗炎剂以及抗癌剂，Btk和相关激酶的抑制剂是极受关注的。Btk对于血小板功能和血栓形成也是重要的，表明了Btk选择性抑制剂可成为有用的抗血栓形成剂(LiuJ.Blood,2006,108:2596-603)。

Bmx是具有在炎症、心血管疾病和癌症中的作用的另一个Tec家族成员(CenniB.等人IntRev.Immunol.2012,31:166-173)对于恶性胶质瘤干细胞的自我更新和肿瘤发生潜能也是重要的(GuryanovaO.A.等人CancerCellCancerCell2011,19:498-511)。如此，Bmx抑制剂预计在包括癌症、心血管疾病和炎症的各种疾病的治疗中是有用的。