[发明专利]一种西洛多辛及其中间体的制备方法

说明书

提供了一种西洛多辛的制备方法。还提供了新的中间体3‑(7‑氰基‑5‑((R)‑2‑((R)‑1‑苯基乙胺基)丙基)‑1‑氢‑吲哚基)丙基醇(酯或醚)的有机酸盐和3‑(7‑氰基‑5‑((R)‑2‑(((R)‑1‑苯乙基)(2‑(2‑(三氟乙氧基)苯氧基)乙基)氨基)丙基)1‑氢‑吲哚基)丙基醇(酯或醚)及其盐的制备方法。所述方法的优点在于：原料廉价易得，操作简便，中间体及产品易于纯化，且收率高，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种合成治疗前列腺增生药物西洛多辛(silodosin)的制备方法。同时本发明还涉及用于合成西洛多辛的关键中间体3-(7-氰基-5-((R)-2-((R)-1-苯基乙胺基)丙基)-1-氢-吲哚基)丙基醇(酯或醚)的有机酸盐和3-(7-氰基-5-((R)-2-(((R)-1-苯乙基)(2-(2-(三氟乙氧基)苯氧基)乙基)氨基)丙基)1-氢-吲哚基)丙基醇(酯或醚)及其盐，以及这两类中间体的制备方法。

背景技术

西洛多辛(silodosin)对尿道平滑肌收缩具有选择性抑制作用，并降低尿道内压，而对血压没有很大影响，用于治疗良性前列腺增生。

作为生产西洛多辛的有效方法，在专利CN101993406中报道了如下路线：

该路线主要的缺点有二：1、步骤c产率较低(33.4％)，ee值不高(93.9％)。2、步骤d的产率较低，且其副产物化合物(8)在纯化过程中不易除去。

作为另一生产西洛多辛的有效方法，在专利WO2012062229中报道了如下路线：

该路线主要的缺点有二：1、反应路径较长。2、步骤a反应产率较低(44.8％)，且需柱层析纯化。

发明内容

为了克服现有技术中制备西洛多辛的工艺步骤较多而产率偏低等缺点，提出了本发明。本发明主要提供一种合成西洛多辛的路线。同时本发明还提供了两种用于合成西洛多辛新的中间体化合物及其盐，以及相应的制备方法。

基于本发明的第一方面，其涉及两种用于制备西洛多辛的新的中间体化合物(I)和化合物(II)。

具体而言，本发明提供的所述中间体化合物(I)和化合物(II)包括：

如结构式(I)所示的化合物3-(7-氰基-5-((R)-2-(((R)-1-苯乙基)(2-(2-(三氟乙氧基)苯氧基)乙基)氨基)丙基)1-氢-吲哚基)-丙基醇(酯或醚)及其药学上可接受的盐，

其中，R为氢，甲酰基，脂肪族酰基，取代或未取代的芳香族甲酰基，四氢吡喃基或三烷基硅基等。优选的，所述R为4-氟苯甲酰基。

式(II)结构式如下，

其中，R为氢，甲酰基，脂肪族酰基，取代或未取代的芳香族甲酰基，四氢吡喃基或三烷基硅基等，优选为4-氟苯甲酰基。有机酸可选自L-二苯甲酰酒石酸、L-乳酸、L-苹果酸、R-樟脑磺酸、S-扁桃酸、N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸、L-酒石酸等，优选为R-樟脑磺酸或L-酒石酸。

基于本发明的第二方面，其提供了化合物(I)和化合物(II)及其盐的制备方法。

该方法具体为：参照专利CN101993406的制备方法，化合物(VII)先与1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、三甲基氯硅烷和双氧水反应生成化合物(VIII)，化合物(VIII)再与R-(+)-α-苯乙胺经还原胺化反应生成化合物(III)。