[发明专利]一种西洛多辛及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种用于合成式(Ⅰ)化合物的中间体化合物，其结构式如式(Ⅱ)所示，

其中式(II)或式(I)化合物中的R为氢，脂肪族酰基，取代或未取代的芳香族甲酰基，四氢吡喃基或三烷基硅基，所述有机酸为L-二苯甲酰酒石酸、L-乳酸、L-苹果酸、R-樟脑磺酸、S-扁桃酸、N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸、L-酒石酸。

2.根据权利要求1所述的中间体化合物，其中所述有机酸为R-樟脑磺酸或L-酒石酸。

3.根据权利要求1或2所述的中间体化合物，所述脂肪族酰基选自甲酰基。

4.根据权利要求1所述的中间体化合物，其中R为4-氟苯甲酰基。

5.一种制备式(I)化合物及其盐的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

a)式(Ⅲ)化合物与有机酸在有机溶剂中反应生成式(Ⅱ)化合物，

b)式(Ⅱ)化合物与式(Ⅳ)化合物在相转移催化剂及碱、在有机溶剂或无溶剂的存在下，生成式(I)化合物

其中式(Ⅳ)化合物中的X选自Cl、Br、I和OSO₂Me；

步骤a)所述的有机酸为L-二苯甲酰酒石酸、L-乳酸、L-苹果酸、R-樟脑磺酸、S-扁桃酸、N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸、L-酒石酸；

式(I)化合物中的R为氢，脂肪族酰基，取代或未取代的芳香族甲酰基，四氢吡喃基或三烷基硅基。

6.根据权利要求5所述的方法，其中步骤a)所述的有机酸为R-樟脑磺酸或L-酒石酸。

7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤a)所述的有机溶剂反应溶剂为单一有机溶剂，其选自二氯甲烷，丙酮，丁酮，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，四氢呋喃，甲叔醚，异丙醚；反应温度为0～80℃。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述单一有机溶剂为丙酮或丁酮。

9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤b)所述的有机溶剂可选自乙腈，甲苯，二甲苯，N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮。

10.根据权利要求9所述的方法，其中步骤b)所述的有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮。

11.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤b)所述的相转移催化剂选自季铵盐或冠醚，催化剂用量为与其反应的式(II)化合物摩尔量的0.1-2.0倍。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤b)所述的相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵，18-冠-6，15-冠-5。

13.根据权利要求12所述的方法，其中步骤b)所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵或18-冠-6。

14.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤b)所述的碱为无机碱或有机碱，所述无机碱选自氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钾，碳酸钠，所述有机碱选自二异丙基乙基胺，三乙胺，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，吡啶。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述无机碱为碳酸钠，所述有机碱为二异丙基乙基胺。

16.根据权利要求5-15任一项所述的方法，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物中的R为4-氟苯甲酰基。

17.根据权利要求5-15任一项所述的方法，其特征在于，所述脂肪族酰基选自甲酰基。

18.一种制备西洛多辛即化合物(VI)的方法，其特征在于，该方法包括如下2个步骤：

1)根据权利要求5-17任一项所述的方法制备式(Ⅰ)化合物，将式(Ⅰ)化合物在钯碳催化下氢化脱苄，并与马来酸成盐生成式(Ⅴ)化合物；

2)式(V)化合物经水解转化成式(VI)化合物