[发明专利]含前列腺酰胺的眼内植入物及其使用方法

说明书

在眼内降解并且对降低眼内压在一段持续时期有效的含前列腺酰胺的眼内植入物。所述植入物通常含有前列腺酰胺，如比马前列素，和选自聚丙交酯和聚(丙交酯‑共‑乙交酯)聚合物的至少三种不同的可生物降解的聚合物并且经优化置于眼睛的前房，特别是前房角中并且与之相容。描述了制备和在患者中使用所述植入物降低高眼压和眼内压的方法。

相关申请案的交叉引用

本申请要求2013年10月31日提交的美国临时申请第61/898,241号的权益，该申请的全部内容通过引用并入本文。

发明背景

本文描述了为缓释对治疗眼病，特别是青光眼和高眼压，及与青光眼相关的病状如眼内压升高有效的量的比马前列素(bimatoprost)而提供的可生物降解的眼内植入物。可通过挤压工艺生产的植入物经定径和配置以置于眼睛的前房中，在这里植入物可以将前列腺酰胺直接递送到调节房水的产生和流出的组织。重要的是，本文描述的眼内植入物不但设计成在持续2个月或更长的一段持续时期为患者提供降低眼内压水平的比马前列素，而且定径为适合在眼睛的前房角(也称为虹膜角膜角)内，不会损伤角膜内皮并且不会妨碍视力。虽然是开发用于递送比马前列素，但根据本发明的植入物也可用于持续递送其它前列腺酰胺。描述了制备和使用这些植入物治疗眼病的方法。

前列腺酰胺是用于治疗许多不同的高眼压病状如青光眼、眼内压升高和其它高眼压发作，包括术后和激光后高眼压发作的有效高眼压剂(1,4)。它们属于不断扩大的前列腺素F_2αC-1酰胺家族(1-5)。前列腺酰胺的生物合成和药理学已有广泛描述(1-3,9)。例如，自然存在的前列腺酰胺，如前列腺酰胺F_2α，由大麻素通过只牵涉COX-2的途径生物合成。不牵涉COX-1(1,2,15)。

前列腺素F_2α-乙醇酰胺

(也称为前列腺酰胺F_2α)

已广泛用于眼部治疗的一种前列腺酰胺是比马前列素。与其它前列腺酰胺一样，比马前列素未表现出与前列腺素(PG)敏感受体有意义的相互作用(3,10)。然而，比马前列素是有效的眼部抗高压剂并且在患有开角型青光眼或高眼压的患者中对降低升高的眼内压非常有效(1,6-8)。比马前列素通常呈以商品名已知的眼用溶液的形式开处方供患者使用。在常见治疗过程中，患者向患病的眼睛表面施加一滴溶液每天一次以降低升高的眼内压。认为比马前列素会通过增加通过葡萄膜巩膜途径的房水流出而降低眼内压(IOP)(1,3)。

虽然对降低眼内压非常有效，然而每天定期滴注比马前列素滴眼液需要患者的日常管理。对于某些患者而言有利的是具有能够以一致速率向眼部长期递送治疗有效量的比马前列素从而在较长的持续时间如2个月或更长时间内持续降低高压眼中的眼内压的可植入药物递送系统，如眼内植入物。定径并且配置为安全舒适地置于眼睛中，并且恰当配制以向眼睛中的组织递送治疗量的比马前列素的可生物降解的眼内植入物将有效地消除对患者依从性的需要，因为患者将不再需要每天施加滴眼液，并且通过将眼内压维持在通过长期(如2个月或更长)持续局部施加通常所获得的水平或以下，眼内植入物可改进青光眼治疗并且在某些患者中产生更好的治疗结果。已经描述了包括前列腺酰胺组分和可生物降解的聚合物，用于缓释前列腺酰胺如比马前列素以治疗眼部病状如青光眼的眼内植入物(例如，参考文献4)。

青光眼通常是特征在于与视野缺损相关的进行性视神经病变的进行性眼部疾病。青光眼也可与眼内压升高相关。在其病因学基础上，青光眼已被划分为原发性或继发性。成人中原发性青光眼可为开角型(open-angle)青光眼或急性或慢性闭角型(angle-closure)青光眼。继发性青光眼由预先存在的眼部疾病如葡萄膜炎、眼内肿瘤或扩展性白内障引起。