[发明专利](2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-胺与L-酒石酸的盐的稳定多晶型物

说明书

技术领域

(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)- 基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺(西他列汀)被用于治疗和预防受二肽基肽酶 -4(DPP-4)抑制剂影响的疾病和病况。典型实例是2型糖尿病、肥胖或高血 压。在药理学中，西他列汀是以与磷酸形成的盐的形式使用的。

背景技术

专利文件US6699871(在2004年授权)和WO2003/004498描述了作为 强二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂的β-氨基四氢三唑并-[4,3-α]吡嗪的衍生 物。这两件上述专利文件还特别提到了(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二 氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺(西他列 汀)。上述专利文件的范围大体上还包含盐。然而，上述专利文件并没有提 到任何具体的盐。

西他列汀的一些药学上可接受的盐以及它们的制备描述于专利申请 EP1654263(2004年)、EP1909776(2006年)以及WO2009/085990中。专 利申请WO2005/072530涉及西他列汀的其它盐，包括与酒石酸形成的盐 和它的晶形。

发明内容

本发明提供了一种式1的由(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢 [1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺(西他列汀)与 L-酒石酸的盐的新型稳定的多晶型物(形式Z1)，所述多晶型物是特别意图 用于治疗2型糖尿病的医药产品的活性药物成分的一种非常合适的形式。

式1

本发明进一步提供了一种制备西他列汀与L-酒石酸的盐的稳定多晶 型物(形式Z1)的方法以及它用于制备药物组合物的用途。

具体实施方式

本发明介绍了一种由(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺(西他列汀)与L-酒石酸的盐的新型稳定的多晶型物(形式Z1)，所述多晶型物的特征在于在X射线粉末图谱中的下列反射：5.9±0.2°；9.8±0.2°；14.2±0.2°；19.5±0.2°；23.8±0.2°；以及26.2±0.2°2-θ，这是以下列参数测量的：所用辐射：CuKα激发电压：45kV；阳极电流：40mA；测量范围：2°-40°2θ；增量：0.01°2θ。西他列汀与L-酒石酸形成的盐的上述晶形表现出201℃至204℃的熔点。

多晶型现象是存在不同的晶形，这是一些分子和分子复合体(溶剂化 物、共晶体、配位化合物)的一种特性。诸如(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6- 二氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺(西他列 汀)的盐的化合物可以形成具有不同的物理特征的更多的晶形，这些不同的 物理特征表现在例如不同的熔点、X射线衍射图、热重分析(“TGA”)或 差示扫描量热法(“DSC”)的记录。各个多晶型物还表现出不同的稳定性。 不太稳定的形式则可以在合适的条件下变成更稳定的晶形。

活性药物化合物的最重要的特征之一在于它们在水中的溶解度，这在 相当大的程度上影响它们的生物利用度。相同药物化合物的不同晶形可能 具有并且在大多数情况下还具有不同的溶解度，并且因此还具有不同的生 物利用度。出于这些原因，除了药物化合物的化学稳定性之外，还确保特 定晶形的稳定性是绝对必要的。